來源：生物谷 2021-02-19 16:33

致密的纖維化基質(zhì)是造成胰腺癌的原因，胰腺癌的五年生存率僅為8％，因此具有致死性高且難以治療。在三陰性乳腺癌患者中，研究表明，致密的基質(zhì)與較差的生存率和較高的復(fù)發(fā)率有關(guān)。

所有實(shí)體瘤都會(huì)形成與癌癥相關(guān)的成纖維細(xì)胞，因?yàn)槠鋾?huì)促進(jìn)血管生成或新血管的發(fā)育。血管生成在癌癥擴(kuò)散中起著重要作用，因?yàn)閷?shí)體瘤需要血液供應(yīng)才能生長。

但是在胰腺癌和三陰性乳腺癌中，形成的基質(zhì)是非常致密，通常沒有辦法讓常規(guī)藥物穿透它并有效地治療癌癥。

在實(shí)體瘤中形成的基質(zhì)還可以幫助腫瘤逃避人體的免疫系統(tǒng)。免疫療法是一種利用人體自身的免疫系統(tǒng)抵抗癌癥的治療方法，對(duì)由致密的基質(zhì)（富含與癌癥相關(guān)的成纖維細(xì)胞）保護(hù)的腫瘤效果較差。

基于此，佐治亞州立大學(xué)生物學(xué)教授劉志仁及其團(tuán)隊(duì)開發(fā)的ProAgio藥物可有效治療胰腺癌并延長小鼠的生存期，該藥還可以有效治療三陰性乳腺癌，其研究成果分別發(fā)表在《Cellular and Molecular Gastroenterology and Hepatology》和《Journal of Experimental Medicine》雜志上。

由人蛋白質(zhì)產(chǎn)生的ProAgio靶向細(xì)胞表面受體整聯(lián)蛋白αvβ3，其在與癌癥相關(guān)的成纖維細(xì)胞上表達(dá)。成纖維細(xì)胞是產(chǎn)生膠原蛋白和其他纖維分子的細(xì)胞，可被腫瘤動(dòng)員起來，形成厚實(shí)的物理屏障（稱為基質(zhì)），可保護(hù)癌癥并幫助其生長。該藥物通過在表達(dá)整聯(lián)蛋白αvβ3的癌癥相關(guān)成纖維細(xì)胞中誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡或程序性細(xì)胞死亡而起作用。

ProAgio靶向整合素αvβ3抑制腫瘤生長并提供生存益處

在這兩項(xiàng)研究中，該研究團(tuán)隊(duì)表明ProAgio對(duì)腫瘤脈管系統(tǒng)具有深遠(yuǎn)的影響。就胰腺癌而言，它會(huì)重新開放由于致密基質(zhì)造成的高血管外壓力而塌陷的血管。在三陰性乳腺癌的情況下，該藥物的抗血管生成活性減少了不規(guī)則的、滲漏的血管生成。在這兩種情況下，ProAgio都可以有效地治療癌癥。

ProAgio打開塌陷的腫瘤血管，增加藥物輸送

ProAgio藥物的獨(dú)特之處在于它僅靶向與癌癥相關(guān)的成纖維細(xì)胞（也就是不活躍的成纖維細(xì)胞），成纖維細(xì)胞是活躍參與支持癌癥的細(xì)胞的亞類。這中特效極大地減少了藥物的副作用并提高了效力。

在我們受傷時(shí)，在有傷口的地方，正常的成纖維細(xì)胞會(huì)分泌纖維以限制損傷并促進(jìn)愈合。然而腫瘤區(qū)域如果出現(xiàn)傷口的話基本上是不會(huì)愈合的。靜止的成纖維細(xì)胞可能在阻止癌癥擴(kuò)散中發(fā)揮作用。但同時(shí)也會(huì)阻止藥物的進(jìn)入，從而影響治療。我們要做的就是把這些不好的成纖維細(xì)胞殺死，而盡量避免損傷好的成纖維細(xì)胞。

ProAgio已獲得由劉教授創(chuàng)立的制藥研究公司ProDa BioTech的許可。2018年，ProDa BioTech從美國國家癌癥研究所（National Cancer Institute）獲得了200萬美元的資助，用于將藥物轉(zhuǎn)移至早期臨床試驗(yàn)之前所需的毒理學(xué)和藥代動(dòng)力學(xué)研究。這些研究已經(jīng)完成，該公司已提交了新藥研究（IND）申請(qǐng)，這是美國食品和藥物管理局（FDA）批準(zhǔn)的將ProAgio應(yīng)用于人類受試者的授權(quán)申請(qǐng)。一旦獲得IND許可，下一步就是立即開始臨床試驗(yàn)。這項(xiàng)確定患者耐受性和II期推薦劑量的首次試驗(yàn)將于2021年初在馬里蘭州貝塞斯達(dá)（Bethesda）的美國國立衛(wèi)生研究院臨床中心開始，并由美國國立癌癥研究所的腫瘤學(xué)家Christine Alewine博士領(lǐng)導(dǎo)。埃默里大學(xué)（Emory University）將于2021年下半年開始對(duì)乳腺癌和胰腺癌患者進(jìn)行多站點(diǎn)試驗(yàn)。

這兩項(xiàng)研究表明，ProAgio是一種有效的胰腺癌治療藥物，因?yàn)樗禺愋缘睾谋MCAPaSC，消除腫瘤血管生成，從而增強(qiáng)胰腺癌的藥物輸送和Gem療效。同時(shí)在三陰性乳腺癌小鼠模型中，ProAgio耗盡CAFs、減少缺氧、減少賴氨酰氧化酶(LOX)的分泌、減少轉(zhuǎn)移，為其提供生存益處，接下來就讓我們拭目以待ProAgio的臨床試驗(yàn)把，真是大大造福人類呀！

參考文獻(xiàn)

1、Sharma M , Turaga RC et al. Simultaneously targeting cancer-associated fibroblasts and angiogenic vessel as a treatment for TNBC. J Exp Med. 2021 Apr 5;218(4):e20200712. doi: 10.1084/jem.20200712. PMID: 33561195; PMCID: PMC7876552.

2、Turaga, Ravi Chakra et al. “Modulation of Cancer-Associated Fibrotic Stroma by An Integrin αvβ3 Targeting Protein for Pancreatic Cancer Treatment.” Cellular and molecular gastroenterology and hepatology vol. 11,1 (2021): 161-179. doi:10.1016/j.jcmgh.2020.08.004