?? CKD的發(fā)生和發(fā)展對(duì)包括胃腸道在內(nèi)的許多生理系統(tǒng)產(chǎn)生深遠(yuǎn)的影響

?? 對(duì)于胃腸道

    ?? 影響胃腸道的吸收，通透性和運(yùn)動(dòng)性

    ?? 促進(jìn)胃腸道中含有尿素酶和尿酸酶的細(xì)菌擴(kuò)增，從而增加了兩種經(jīng)典尿毒癥毒素(尿素和尿酸)的產(chǎn)生

    ?? CKD患者的多藥物負(fù)擔(dān)對(duì)腸道微生物組產(chǎn)生廣泛影響，非抗生素藥物以及抗生素均會(huì)影響人類(lèi)腸道細(xì)菌

?? 不同人群的CKD患者中均證實(shí)了腸道微生物組組成的變化??

??圖示ESRD，CRF患者與對(duì)照組的腸道菌群差異

??圖示中國(guó)人群中ESRD患者和對(duì)照組相比腸道菌群的差異

?? 以上變化反映了CKD的總體后果，即腎臟功能障礙以及治療干預(yù)和飲食調(diào)整的綜合影響

?? 營(yíng)養(yǎng)攝入和腎臟功能都可獨(dú)立改變腸道微生物的代謝

    ?? 實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ偷氖褂檬笴KD的影響與治療干預(yù)的影響分開(kāi)，腎功能不全本身會(huì)導(dǎo)致腸道微生物組發(fā)生顯著變化，其特征是梭狀芽胞桿菌(Clostridia)增加和芽孢桿菌(Bacilli)降低

    ?? 接受血液透析治療的患者與不相關(guān)的健康個(gè)體之間的糞便代謝物譜差異要大于接受血液透析治療的患者和接受相同飲食的家庭成員之間的糞便代謝譜差異

?? CKD誘導(dǎo)的腸道菌群組成和功能的變化會(huì)影響腸道屏障功能，導(dǎo)致通透性增加??

?? CKD分期增加的患者循環(huán)中細(xì)菌成分(例如內(nèi)毒素或DNA)的增加y人證明了腸道屏障被破壞

??圖示(a)對(duì)照組和不同時(shí)期CKD患者循環(huán)內(nèi)毒素水平的分布 (b)非透析依賴(lài)性CKD患者的eGFR與循環(huán)內(nèi)毒素水平的相關(guān)性

?? 透析后的ESRD患者循環(huán)細(xì)菌成分可能來(lái)自透析液，輸液管或透析器等來(lái)源，但對(duì)于未經(jīng)透析的CKD患者，目前的研究認(rèn)為腸道微生物群是這些成分的最可能來(lái)源

?? CKD不僅支持細(xì)菌成分的轉(zhuǎn)運(yùn)，而且還支持整個(gè)細(xì)菌穿過(guò)腸道屏障，進(jìn)行轉(zhuǎn)運(yùn)

    ?? 用非致病性且?guī)в芯G色熒光的大腸桿菌菌株(E. coli strain) 予尿毒癥嚙齒動(dòng)物飼養(yǎng)幾天后，可以從小鼠肝臟培養(yǎng)出綠色熒光的細(xì)菌菌落

    ?? 另一研究顯示與對(duì)照組相比，尿毒癥大鼠細(xì)菌易位(BT)至腸系膜淋巴結(jié)，肝臟，脾和血明顯增多??

?? CKD患者中腸道屏障異常的原因

    ① 腸道營(yíng)養(yǎng)不良??

??圖示(左側(cè))在生理?xiàng)l件下，共生細(xì)菌的存在，完整的腸屏障，防御素的產(chǎn)生，粘液的完整性以及免疫球蛋白A(IgA)的分泌支持宿主與其腸道菌群之間的共生。(右側(cè))CKD狀態(tài)下，營(yíng)養(yǎng)不良改變了共生菌和病原菌的平衡。病原菌過(guò)度生長(zhǎng)會(huì)引起炎癥和屏障功能喪失，進(jìn)而促進(jìn)細(xì)菌成分甚至活菌向宿主內(nèi)部環(huán)境的轉(zhuǎn)移。該過(guò)程將激活先天免疫，其特征是產(chǎn)生促炎性細(xì)胞因子，從而導(dǎo)致全身性炎癥狀態(tài)

??圖示尿毒癥大鼠表現(xiàn)為空腸和回腸表面黏膜糜爛，固有層炎性細(xì)胞浸潤(rùn)和水腫以及組織充血區(qū)域。結(jié)腸中見(jiàn)局部病變。服用益生菌改善腸道營(yíng)養(yǎng)后，空腸和回腸粘膜病變明顯恢復(fù)，表層粘膜侵蝕得到緩解，固有層中性粒細(xì)胞和嗜酸性粒細(xì)胞的數(shù)量減少。結(jié)腸粘膜表現(xiàn)出幾乎正常的形態(tài)和完整性

    ②尿毒癥毒素：尿素及其細(xì)菌尿素酶介導(dǎo)的分解產(chǎn)物氨在體外和體內(nèi)試驗(yàn)中可直接損害腸細(xì)胞的屏障功能

??圖示與使用透析前血漿相比，透析后血漿培養(yǎng)的腸道上皮細(xì)胞緊密連接蛋白明顯增加

??圖示對(duì)CKD大鼠模型使用尿素和銨鹽吸附木炭(AST)可減輕粘膜缺損和上皮緊密連接蛋白的消耗，并降低細(xì)菌內(nèi)毒素的循環(huán)水平和炎癥標(biāo)志物

    ③ 其他因素：包括交感神經(jīng)過(guò)度活動(dòng)或由于心力衰竭，心腎綜合征導(dǎo)致的高容量引起的腸充血

?? 先天免疫的持續(xù)激活

??圖示Toll樣受體(TLR)的短暫激活會(huì)刺激促炎性細(xì)胞因子的核因子(NF)-κB依賴(lài)性分泌，從而觸發(fā)全身性炎癥。反復(fù)或持續(xù)的TLR活化刺激單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞，誘導(dǎo)內(nèi)毒素耐受

?? 獲得性免疫缺陷

??圖示(a)在正常條件下，腸道屏障完整 (b) 尿毒癥狀態(tài)下，腸道屏障功能消弱，促進(jìn)微生物移位。微生物成分可以激活腸壁，門(mén)靜脈，肝臟和體循環(huán)內(nèi)組織細(xì)胞和免疫細(xì)胞中的模式識(shí)別受體(PRR)。免疫細(xì)胞的激活誘導(dǎo)促炎性細(xì)胞因子和趨化因子的分泌，導(dǎo)致全身炎癥狀態(tài)。由于持續(xù)暴露于微生物，引起免疫麻痹，促進(jìn)獲得性免疫缺陷

?? 代謝適應(yīng)性要求生物體的代謝能力與其代謝要求保持一致

?? 腸道微生物生態(tài)系統(tǒng)，腎臟功能和代謝適應(yīng)性之間相互作用復(fù)雜

?? 早在19世紀(jì)60年代的研究就證實(shí)腎功能降低導(dǎo)致大鼠微生物群改變，存活時(shí)間減少??

??表示無(wú)菌大鼠和常規(guī)大鼠饑餓后生存時(shí)間的比較

Table1：雙腎切除后，常規(guī)大鼠生存時(shí)間明顯短于無(wú)菌大鼠

Table2：假手術(shù)后，常規(guī)大鼠生存時(shí)間明顯長(zhǎng)于無(wú)菌大鼠

?? 目前尚不清楚腎功能異常導(dǎo)致微生物代謝適應(yīng)性降低的機(jī)制

?? 對(duì)結(jié)腸切除術(shù)后的CKD患者(??圖)和CKD的無(wú)菌小鼠的研究表明，微生物群衍生的代謝產(chǎn)物對(duì)尿毒癥代謝物有很大影響

?? 腸道來(lái)源的尿毒癥毒素包括硫酸吲哚酚(IS)，對(duì)甲酚硫酸鹽，苯乙酰谷氨酰胺和TMAO，以及其他尚未鑒定的分子

?? 研究顯示這些分子與死亡率，主要的不良心血管事件和其他臨床終點(diǎn)相關(guān)

??圖示(上A,B)IS與血管鈣化相關(guān)，(下A,B)高IS患者總生存率和心血管事件生存率低

?? 但是值得注意的是，目前研究顯示這種關(guān)聯(lián)并沒(méi)有顯示因果關(guān)系

?? CKD患者的腸道滲漏，毒性代謝物蓄積和有益的短鏈脂肪酸消耗是心血管健康的主要威脅

?? 在大多數(shù)(但不是全部)CKD患者的臨床隊(duì)列研究中，毒素水平的升高與心血管疾病的發(fā)病率(包括動(dòng)脈粥樣硬化，局部缺血事件，血栓形成，心力衰竭，血管鈣化，動(dòng)脈僵硬和QT間隔延長(zhǎng))相關(guān)

?? 值得注意的是，CKD不是一種靜態(tài)疾病，而是會(huì)不斷發(fā)展的

?? 大多數(shù)研究并未充分捕捉到這一過(guò)程，大多數(shù)研究通常提供某個(gè)時(shí)間點(diǎn)的微生物群落結(jié)構(gòu)和/或代謝的變化

?? 因此，需要縱向數(shù)據(jù)來(lái)更好地了解隨著疾病進(jìn)展而發(fā)生的微生物變化

?? 急性腎損傷(AKI)和CKD一致，都與尿毒癥毒素的積累，高血容量以及飲食和藥物的改變有關(guān)

?? AKI常在敗血癥或其他嚴(yán)重器官功能障礙的情況下發(fā)生，而敗血癥本身可影響微生物群和腸道屏障

?? 腎缺血再灌注損傷的小鼠中，腸道微生物群促進(jìn)AKI進(jìn)展，使用抗生素消除微生物群會(huì)減輕無(wú)菌性壞死性炎癥和AKI的嚴(yán)重性??

?? 補(bǔ)充醋酸鹽(Ac)，丙酸鹽(Prop)或丁酸鹽(But)或產(chǎn)生醋酸鹽的細(xì)菌菌株也可減輕小鼠局部缺血后的AKI??，這表明微生物群對(duì)AKI嚴(yán)重程度的不利影響可能與產(chǎn)生免疫調(diào)節(jié)性短鏈脂肪酸的細(xì)菌菌株的丟失有關(guān)

?? 有限的證據(jù)表明，通過(guò)針對(duì)腸道菌群的干預(yù)措施，例如飲食干預(yù)措施或添加特定的細(xì)菌菌株，可能可以調(diào)節(jié)慢性疾病的進(jìn)展或并發(fā)癥

??圖示補(bǔ)充高纖維飲食和醋酸鹽可調(diào)節(jié)血壓并預(yù)防高血壓小鼠的心力衰竭

?? 補(bǔ)充某些益生菌可能會(huì)減少一些尿毒癥毒素的產(chǎn)生??

?? 然而，迄今為止，對(duì)膳食纖維和益生菌的干預(yù)研究結(jié)果仍不一致。需要進(jìn)一步的研究來(lái)闡明治療反應(yīng)中個(gè)體之間較大差異的基礎(chǔ)因素

??圖示針對(duì)微生物群的目標(biāo)可以通過(guò)多種干預(yù)措施來(lái)實(shí)現(xiàn)：①飲食干預(yù)措施(即攝入未加工和富含纖維的食物)，② 避免使用藥物，如質(zhì)子泵抑制劑(PPI)和抗生素，③ 使用特定藥物，如SGLT2抑制劑和C1C2氯化物通道激活劑lubiprostone ④ 益生菌，⑤ 特定細(xì)菌菌株。這些方法有可能通過(guò)多種機(jī)制引起有益的效應(yīng)，包括：① 局部作用，如糾正腸道營(yíng)養(yǎng)不良，對(duì)腸道運(yùn)動(dòng)和腸道屏障完整性的影響，改變微生物代謝產(chǎn)物的產(chǎn)生，② 全身作用，如影響全身炎癥，胰島素敏感性和對(duì)心血管健康的影響。這些有益的效應(yīng)可產(chǎn)生良好的臨床轉(zhuǎn)歸，包括尿毒癥癥狀的改善，減少死亡率，減少心血管事件，糖尿病，感染的發(fā)生，從而減慢腎臟病進(jìn)程

?? 在體內(nèi)平衡條件下，腸道菌群和人體以共生的方式相互支持

?? 在CKD或AKI中，尿素和其他毒素，酸中毒，磷酸鹽結(jié)合劑等藥物的攝入和飲食的變化會(huì)影響腸道菌群的組成和分泌物以及腸道屏障的完整性

?? 這些過(guò)程影響腸道菌群對(duì)許多生物學(xué)過(guò)程的貢獻(xiàn)，并影響腎臟疾病的發(fā)病率和死亡率

?? 針對(duì)微生物群的干預(yù)措施具有改善疾病預(yù)后的潛力

Ref

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