近年來(lái)，免疫治療與靶向治療的研究開(kāi)展的如火如荼，但小細(xì)胞肺癌一直以來(lái)都是發(fā)展的盲區(qū)。小細(xì)胞肺癌令不少人聞風(fēng)喪膽，雖然僅占肺癌15%，但是難以治愈，5年生存率僅為5%-10%。

小細(xì)胞肺癌往往在疾病發(fā)現(xiàn)時(shí)即發(fā)生了遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，而失去手術(shù)或根治的機(jī)會(huì)，此時(shí)化療就成了標(biāo)準(zhǔn)療法。除了傳統(tǒng)化療外，沒(méi)有可供選擇的靶向藥，可供選擇的免疫治療也非常有限。

但是，就在近期JTO雜志報(bào)道了一個(gè)免疫（德瓦魯單抗）+靶向（奧拉帕尼）治療復(fù)發(fā)性小細(xì)胞肺癌的試驗(yàn)數(shù)據(jù)，讓我們看到了PD-L1單抗與PARP抑制劑聯(lián)合治療的曙光。

一項(xiàng)登記號(hào)為NCT02484404的II期臨床試驗(yàn)，展開(kāi)了PARP抑制劑+PD-L1單抗治療SCLC。本研究一共納入了20例復(fù)發(fā)性的小細(xì)胞肺癌患者，中位年齡為64歲（按年齡由小到大排序時(shí)，位于中間的年齡即為年齡中位數(shù)），60%的患者屬于鉑類耐藥/難治性疾病。入組后接受德瓦魯單抗（PD-L1單抗）+ 奧拉帕尼（PARP抑制劑）治療。

研究數(shù)據(jù)顯示，在19例可評(píng)估的患者中，2例（10.5%）達(dá)到完全緩解，包括一個(gè)肺腺癌EGFR突變轉(zhuǎn)化為小細(xì)胞肺癌的患者；4例（21.1%）患者觀察到臨床獲益，他們均被證實(shí)為疾病緩解或長(zhǎng)期穩(wěn)定（≥8個(gè)月）。直至試驗(yàn)數(shù)據(jù)截止，仍有兩位患者的病情長(zhǎng)期穩(wěn)定。

在這個(gè)II期試驗(yàn)中，我們看到了小細(xì)胞肺癌患者的完全緩解達(dá)到了10.5%、臨床獲益達(dá)到了21.1%。也就是說(shuō)，超過(guò)五分之一的患者的疾病得到緩解或者長(zhǎng)期穩(wěn)定。更有甚者，在試驗(yàn)數(shù)據(jù)截止時(shí)仍有2位患者病情處于長(zhǎng)期穩(wěn)定狀態(tài)。

當(dāng)然，不良反應(yīng)也不容小覷。該研究顯示，最常見(jiàn)的治療相關(guān)不良事件為貧血（80%）、淋巴細(xì)胞減少（60%）和白細(xì)胞減少（50%）。與其他免疫治療腫瘤的常見(jiàn)不良反應(yīng)大致相同。

目前市面上已有多種PARP抑制劑如奧拉帕利、尼拉帕尼、盧卡帕尼等，這三種PARP抑制劑都由FDA獲批用于維持治療有卵巢癌患者，恰好PARP抑制劑能夠抑制DNA發(fā)生損傷的腫瘤細(xì)胞的修復(fù)，給腫瘤細(xì)胞帶來(lái)致命一擊以達(dá)到抗腫瘤目的。

PD-L1在多種實(shí)體瘤中持續(xù)表達(dá)，如肺癌、肝癌、乳腺癌、鱗狀細(xì)胞癌以及卵巢癌等。通過(guò)PD-L1與T細(xì)胞表面PD-1結(jié)合，就如同給T細(xì)胞使用了障眼法，對(duì)腫瘤細(xì)胞視而不見(jiàn)，使其逃避了免疫系統(tǒng)的監(jiān)視及殺傷，繼續(xù)逍遙法外。而PD-L1單抗則是揭開(kāi)了腫瘤細(xì)胞“欺騙”T細(xì)胞、逃避T細(xì)胞識(shí)別的面紗，幫助恢復(fù)T細(xì)胞對(duì)腫瘤細(xì)胞識(shí)別和殺傷。目前市面上常見(jiàn)的四種免疫抑制劑，分別是德瓦魯單抗、阿特朱單抗、納武單抗，派姆單抗。然而目前獲FDA批準(zhǔn)小細(xì)胞肺癌的PD-L1單抗阿特珠單抗（一線治療）。

這二者看起來(lái)似乎不搭界，但是為什么二者聯(lián)合使用能夠擦出神奇的火花呢？是否有新的抗腫瘤機(jī)制呢？

值得單獨(dú)提出的是，實(shí)驗(yàn)相關(guān)研究包括強(qiáng)制性的治療前和治療中活檢，對(duì)CD8+T細(xì)胞進(jìn)行免疫表型的分層分析發(fā)現(xiàn)，64%表現(xiàn)為免疫豁免型，21%和14%表現(xiàn)為免疫炎癥型和免疫沙漠型，而在所有免疫炎癥型的患者中都觀察到了腫瘤緩解。

當(dāng)然，這三個(gè)名詞對(duì)很多人來(lái)說(shuō)是陌生的。免疫沙漠是指僅有少量或者沒(méi)有免疫細(xì)胞（CD8+T細(xì)胞）出現(xiàn)在腫瘤微環(huán)境中，PD-1/PD-L1抑制劑對(duì)這個(gè)表型沒(méi)有作用。免疫豁免是指腫瘤細(xì)胞周圍有大量免疫細(xì)胞（CD8+T細(xì)胞）存在，但不能滲透到腫瘤細(xì)胞內(nèi)核，這時(shí)候就很難發(fā)揮抗腫瘤效應(yīng)。而免疫炎癥是指腫瘤細(xì)胞內(nèi)部、基質(zhì)、周圍環(huán)境均有大量的免疫細(xì)胞（CD8+T細(xì)胞）浸潤(rùn)，處于激活或半激活狀態(tài)，容易在該免疫表型中發(fā)揮抗腫瘤效應(yīng)。

從上文可以看出，免疫療法治療小細(xì)胞肺癌可以得到一定的解釋，那PARP抑制劑在小細(xì)胞肺癌中的作用呢？

就拿卵巢癌來(lái)說(shuō)，這是一個(gè)不斷治療、反復(fù)復(fù)發(fā)的過(guò)程。然而PARP抑制劑作為維持治療的出現(xiàn)，通過(guò)抑制DNA發(fā)生損傷的腫瘤細(xì)胞的修復(fù)，延緩了攜帶卵巢癌患者復(fù)發(fā)的進(jìn)程，有效的延長(zhǎng)患者的生存時(shí)間。

那么，我們是否可以認(rèn)為，PARA抑制劑在小細(xì)胞肺癌的治療中能夠像治療卵巢癌一樣，作為維持治療取得療效。

然而，PARP抑制劑主要是通過(guò)抑制DNA發(fā)生損傷的腫瘤細(xì)胞的修復(fù)達(dá)到抗腫瘤的目的。但是本研究呈現(xiàn)的材料缺乏類似BRCA突變的基因及相關(guān)的酶類，那么PARP抑制劑是如何產(chǎn)生作用的呢？

到底是存在我們尚未發(fā)現(xiàn)的基因能夠使腫瘤細(xì)胞的DNA損傷修復(fù)功能受限，還是存在相關(guān)的酶類，還是兩種藥物之間的相互作用引起，抑或是其他？然而，就目前的機(jī)制，我們暫時(shí)不能明確解答為什么PARP+PD-L1能夠強(qiáng)強(qiáng)聯(lián)手發(fā)揮療效，期待接下來(lái)有循證醫(yī)學(xué)能夠證明二者的療效。