近日，著名病毒學(xué)家王林發(fā)在Nature發(fā)表文章闡述了蝙蝠的對(duì)病毒的免疫機(jī)制對(duì)人類抗病毒的啟發(fā)。眾所周知，蝙蝠是天然的病毒庫，它可以與很多病毒共生。是什么造成了蝙蝠有這樣的能力，我們?nèi)祟惸懿荒軐W(xué)習(xí)蝙蝠從而免于病毒的危害呢？

蝙蝠除了攜帶熟知的狂犬病毒和埃博拉病毒外，其體內(nèi)還存在多種具有爆發(fā)嚴(yán)重疾病潛力的冠狀病毒，而其宿主防御與免疫耐受間的平衡讓蝙蝠格外“健康”。因此，探索參與維持這種穩(wěn)態(tài)平衡的關(guān)鍵因子和機(jī)制，將為人類控制和對(duì)抗病毒、癌癥、衰老及眾多炎癥疾病提供寶貴經(jīng)驗(yàn)。

基本生物學(xué)特征

蝙蝠是對(duì)翼手目動(dòng)物的通稱，現(xiàn)有19科185屬962種，是哺乳動(dòng)物中唯一具有飛行能力的類群，演化年齡有6400萬年。在已知的6400多種哺乳動(dòng)物中，蝙蝠占了1423種，分布于世界各地（除極地、極端沙漠氣候區(qū)和一些大洋島嶼外）。它常棲息于枝葉、巖石縫、洞穴和空洞樹木以及人類建筑中，如谷倉、房屋和橋梁。蝙蝠的繁殖能力較低，通常采用存儲(chǔ)精子或延長(zhǎng)受孕時(shí)間等策略繁殖。它們食物來源多樣，包括花蜜、水果、花粉、昆蟲、魚和血液。此外，蝙蝠還具有吸引人的回聲定位和磁感受能力。

蝙蝠飛行過程中代謝率可達(dá)到類似體型陸生哺乳動(dòng)物的2.5-3倍，熱量消耗約1200卡/小時(shí)，耗去每日近一半的能量?jī)?chǔ)存。不過蝙蝠具有多種代謝適應(yīng)性和優(yōu)化的氣流模式來避免高能量消耗，否則會(huì)饑餓甚至死亡。其中之一就是心率發(fā)生顯著性變化，在飛行過程中蝙蝠心率增加4-5倍，最高能達(dá)到1066次/分鐘。為了補(bǔ)償高強(qiáng)度的心臟壓力，蝙蝠在休息期間每小時(shí)有數(shù)次5-7分鐘的周期性心動(dòng)過緩，這可節(jié)約10%的能量。

盡管蝙蝠代謝率高，體型小，但它們的壽命卻比相似體重的非飛行哺乳動(dòng)物長(zhǎng)很多。換算體型后，只有19種哺乳動(dòng)物的壽命超過人類，其中18種為蝙蝠（另一種是裸鼴鼠）。有記錄的最長(zhǎng)蝙蝠壽命是類似體型非飛行有胎盤哺乳動(dòng)物的3.5倍。因此，蝙蝠可以為人類試圖延緩死亡和提高壽命提供重要線索。

獨(dú)特的病毒宿主地位

幾個(gè)世紀(jì)以來，蝙蝠一直與多種傳染病有關(guān)。正義單鏈包膜RNA冠狀病毒在動(dòng)物中普遍存在，這些已知的病毒中超過一半與蝙蝠相關(guān)，并可引起人類輕度到重度的呼吸道或腸道疾病。迄今，人們證實(shí)蝙蝠是冠狀病毒的豐富來源。

蝙蝠病毒，尤其是冠狀病毒的溢出事件越來越多，這被認(rèn)為與氣候變化，人類城市化壓力，野生動(dòng)物貿(mào)易和動(dòng)物市場(chǎng)等破壞了蝙蝠賴以生存的自然生態(tài)系統(tǒng)有關(guān)。蝙蝠攜帶的病毒不僅會(huì)造成人類毀滅性災(zāi)難，在動(dòng)物身上也會(huì)爆發(fā)，比如豬和馬。人們已經(jīng)證實(shí)新冠病毒會(huì)在人與水貂間傳播。有報(bào)道顯示寵物貓和狗及園區(qū)的老虎和獅子也會(huì)感染新冠病毒。預(yù)計(jì)新冠病毒存在向其它哺乳動(dòng)物傳播的風(fēng)險(xiǎn)，包括大猩猩和蝙蝠。

蝙蝠比其它已知的哺乳動(dòng)物宿主攜帶更多的人畜共患病原體，且自身無癥狀。蝙蝠的生物學(xué)特性如何使其成為特殊的病毒宿主？一些假說認(rèn)為蝙蝠冬眠期間的免疫變化或飛行時(shí)的高體溫降低了病毒載量，“保護(hù)”了它們作為病毒庫的地位。然而，蝙蝠細(xì)胞高溫培養(yǎng)下的病毒滴度并沒有降低。對(duì)蝙蝠代謝，線粒體動(dòng)力學(xué)，先天性和適應(yīng)性免疫以及代謝和免疫系統(tǒng)間聯(lián)系等方面的研究，揭示蝙蝠的宿主防御和免疫耐受之間獨(dú)特的平衡方式可能是蝙蝠與病毒間特殊關(guān)系的原因。

平衡的宿主防御-耐受系統(tǒng)

穩(wěn)態(tài)是任何生命系統(tǒng)，從細(xì)胞到人體健康的究極狀態(tài)，這需要不斷地調(diào)整機(jī)體生化和生理過程。比如，血壓的穩(wěn)定是眾多功能精細(xì)調(diào)節(jié)到平衡的結(jié)果，包括激素，神經(jīng)肌肉和心血管系統(tǒng)。有效的宿主防御系統(tǒng)也是如此。抵抗病原體和疾病需要恰當(dāng)水平的防御，一旦過度或失調(diào)又會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞損傷和組織病變。

許多新型的蝙蝠傳播病毒，包括“非典”病毒和埃博拉病毒呈高致病性，這與病毒引發(fā)機(jī)體免疫異常激活后產(chǎn)生持久或更強(qiáng)的免疫應(yīng)答有關(guān)。相比之下，病毒感染的蝙蝠沒有或只有輕微病象，即使在其組織或者血清中檢測(cè)出高病毒滴度，這表明蝙蝠對(duì)病毒疾病具有耐受性。

宿主防御增強(qiáng)-蝙蝠作為病毒宿主的獨(dú)特地位激發(fā)了人們對(duì)其免疫系統(tǒng)特性的研究，特別是干擾素和抗病毒活性方面。人體表達(dá)最低基線水平I型干擾素，當(dāng)受到刺激時(shí)被高度誘導(dǎo)。相比之下，一些種類的蝙蝠組成性的表達(dá)一系列基線水平干擾素。蝙蝠體內(nèi)干擾素信號(hào)中抗病毒基因基線水平的表達(dá)、動(dòng)力學(xué)及誘導(dǎo)和功能特異性變化，可幫助蝙蝠有效控制大量貯存病毒。

此外，增強(qiáng)自噬在參與蝙蝠免疫調(diào)節(jié)和介導(dǎo)病原體清除過程中也發(fā)揮重要功能。蝙蝠熱休克蛋白表達(dá)水平非常高，使細(xì)胞能在高溫和高氧化應(yīng)激下生存。蝙蝠的線粒體和核氧化磷酸化基因也發(fā)生適應(yīng)性進(jìn)化，支撐其飛行相關(guān)的巨大代謝需求。蝙蝠還在DNA損傷檢查點(diǎn)途徑上聚集大量正選基因，這對(duì)細(xì)胞死亡，癌癥和衰老方面都很重要。與相似體型的非飛行哺乳動(dòng)物相比，蝙蝠活性氧（ROS）的產(chǎn)生量減少，但仍保留了重要的抗氧化物-超氧化物歧化酶的完整活性。這表明蝙蝠線粒體清除活性氧更高效，或者ROS產(chǎn)生水平更低。

免疫耐受機(jī)制-自然和試驗(yàn)都顯示出蝙蝠對(duì)病毒感染具有耐受性，即使在短暫的高病毒滴度階段。蝙蝠如何“克制”過度或異常的先天免疫應(yīng)答？不同蝙蝠基因組特征分析揭示了免疫相關(guān)基因（包括模式識(shí)別受體基因）具有一致的進(jìn)化趨勢(shì)。這些模式識(shí)別受體（PRR）是識(shí)別病毒入侵及引發(fā)下游信號(hào)的關(guān)鍵防線。STING是一種重要的PRR，可介導(dǎo)胞質(zhì)DNA誘導(dǎo)信號(hào)，在機(jī)體感染、炎癥和癌癥中起關(guān)鍵作用。發(fā)現(xiàn)一些蝙蝠的STING高度保守區(qū)存在點(diǎn)突變，使STING依賴的I型干擾素應(yīng)答被抑制。這種突變可能在進(jìn)化上被驅(qū)使去忍耐由飛行引起宿主DNA損傷所導(dǎo)致的STING過度激活。

蝙蝠還可抑制自身炎性反應(yīng)，以應(yīng)對(duì)“無菌的”的危險(xiǎn)信號(hào)和病毒感染。NLRP3是一種識(shí)別各種細(xì)胞應(yīng)激和病原體入侵的關(guān)鍵炎癥小體感受器，其表達(dá)水平在蝙蝠中被抑制，也反映了蝙蝠的先天免疫耐受性增強(qiáng)。除了NLRP3，炎癥小體感受器AIM2樣受體基因家族也存在獨(dú)特缺失。NLRP3和AIM2下游共同效應(yīng)分子caspase-1負(fù)責(zé)切割炎性因子IL-1β和IL-18，同時(shí)通過GSDMD蛋白引發(fā)細(xì)胞焦亡，而炎癥小體通路在蝙蝠中受到抑制。

理論上飛行中高代謝需求會(huì)釋放多種代謝副產(chǎn)物，包括ROS、ATP、損傷的DNA和其它可觸發(fā)炎癥小體激活的危險(xiǎn)信號(hào)。因此，適應(yīng)飛行驅(qū)使蝙蝠機(jī)體出現(xiàn)抑制性的機(jī)制，反而限制了病毒誘導(dǎo)或年齡相關(guān)的炎性過度，這有助于增強(qiáng)蝙蝠對(duì)病毒感染的耐受性和延長(zhǎng)蝙蝠壽命。某些蝙蝠的腫瘤壞死因子（TNF）啟動(dòng)子區(qū)還存在特定基序以降低TNF的誘導(dǎo)產(chǎn)生。

蝙蝠自然殺傷細(xì)胞還存在抑制性免疫狀態(tài)。與其它人或哺乳動(dòng)物供體相比，以蝙蝠免疫系統(tǒng)重建免疫缺陷小鼠似乎更不容易發(fā)生移植排斥反應(yīng)。這些都顯示出了蝙蝠擁有比其它哺乳動(dòng)物更平衡的防御耐受系統(tǒng)。

總之，整體增強(qiáng)的宿主防御反應(yīng)加上免疫耐受或抑制，在蝙蝠應(yīng)激反應(yīng)中提供了一種緊密的平衡。此外，多個(gè)正向選擇基因或通路也發(fā)生了適應(yīng)性進(jìn)化。一些蝙蝠的主要組織相容復(fù)合體分子MHC-I存在不同數(shù)量的氨基酸插入（可能有利于T細(xì)胞免疫），這在大部分它哺乳動(dòng)物中并不存在。

蝙蝠多水平抑制炎癥小體激活的機(jī)制示意圖

從蝙蝠身上學(xué)習(xí)

蝙蝠作為病毒宿主確實(shí)很“特殊”，多種機(jī)制協(xié)調(diào)增強(qiáng)宿主防御反應(yīng)和免疫耐受間的平衡可能是這個(gè)問題的關(guān)鍵。蝙蝠病毒溢出到其它免疫系統(tǒng)不同的宿主上，可能會(huì)導(dǎo)致病毒毒性增強(qiáng)。因此，對(duì)其深入研究不僅有助于預(yù)測(cè)、預(yù)防或控制人畜共患病毒從蝙蝠向人類傳播，而且還能對(duì)抗人類衰老和癌癥。

此外，人類廣泛存在炎癥小體誘導(dǎo)的疾病應(yīng)值得注意。這些疾病包括（但不限于）自身免疫性疾病和自身炎癥性疾病、傳染病和一些年齡相關(guān)的疾?。ㄈ绱x性疾病和神經(jīng)退行性疾?。ǔＩ婕暗皆撏返倪^度激活，而在蝙蝠中炎癥小體相關(guān)通路被抑制。因此，對(duì)免疫耐受機(jī)制的研究可為限制人體有害性炎性反應(yīng)的靶標(biāo)和策略開發(fā)提供關(guān)鍵分子。

免疫相關(guān)基因的全基因組比較分析表明，蝙蝠與人類的系統(tǒng)發(fā)育關(guān)系比人類與嚙齒動(dòng)物更密切。這更堅(jiān)定了蝙蝠作為病毒性疾病、衰老和癌癥研究的一個(gè)潛在強(qiáng)力模型，促進(jìn)蝙蝠發(fā)現(xiàn)向臨床治療轉(zhuǎn)化。盡管蝙蝠還不是模式動(dòng)物，面臨研究工具和試劑有限的巨大挑戰(zhàn)，但越來越多的研究正在促進(jìn)蝙蝠研究工具的開發(fā)。研究蝙蝠宿主防御或耐受機(jī)制以及從蝙蝠身上吸取的經(jīng)驗(yàn)或教訓(xùn)將是無價(jià)的。對(duì)蝙蝠特殊之處的深入了解，將為人類對(duì)抗感染、衰老和其它炎癥性疾病提供見解和策略