《Indian Journal of Pediatrics》 雜志 2021年1月 27日在線發(fā)表印度Post Graduate Institute of Medical Education and Research Manjul Tripathi,  Naveen Sankhyan和英國(guó)National Institute of Health Research (NIHR) Global Health Research Group on Neurotrauma, 的Prasant Maskara,等撰寫(xiě)的《初始大分割伽瑪?shù)斗派?/span>外科治療巨大下丘腦錯(cuò)構(gòu)瘤的安全性和有效性。Safety and Efficacy of Primary Hypofractionated Gamma Knife Radiosurgery for Giant Hypothalamic Hamartoma》（doi: 10.1007/s12098-020-03637-w. ）。

目的:

描述初始大分割伽瑪?shù)斗派?/span>外科(GKRS)治療的可行性、安全性、有效性和并發(fā)癥，以及在兒科患者中實(shí)施相同手術(shù)的實(shí)際差別（practical nuances）。

下丘腦錯(cuò)構(gòu)瘤(HH)是一種罕見(jiàn)的發(fā)育性非腫瘤性病變，由Paillas等人在1969年首次描述。據(jù)估計(jì)，下丘腦錯(cuò)構(gòu)瘤(HH)的患病率為5萬(wàn)至10萬(wàn)1 例 。最常見(jiàn)的表現(xiàn)是61%的患者為癲癇發(fā)作，66%的患者為性早熟，25%的患者同時(shí)伴有兩種表現(xiàn)。癡笑性癲癇發(fā)作（Gelastic seizures）是它的特征性表現(xiàn)。平均年齡2.8歲(1個(gè)月- 15 年)。下丘腦錯(cuò)構(gòu)瘤(HH)患者還可能出現(xiàn)其他復(fù)雜的癲癇形式和繼發(fā)泛化（secondary generalization），而相關(guān)的認(rèn)知障礙和行為障礙與癲癇發(fā)作起病年齡早、癲癇發(fā)作頻率高、病變較大、干預(yù)時(shí)抗癲癇藥物(antiepileptic drugs,AED)的數(shù)目有關(guān)。

除了各種開(kāi)顱和內(nèi)鏡手術(shù)方法，立體定向放射外科(SRS)、立體定向射頻熱凝(SRT)、激光間質(zhì)熱療(LITT)、立體定向近距離治療(SBT)是可行的替代選擇。考慮到SRS在自助餐廳治療中的安全性和并發(fā)癥，SRS被認(rèn)為是Regis 1級(jí)-3級(jí)病變的首選檢測(cè)方法。由于接近視覺(jué)器官，SRS治療在大HH中的可行性一直存在疑問(wèn)。在目前的研究中，作者描述了初始大分割伽瑪?shù)斗派?/span>外科(GKRS)的?？尚行裕踩?，有效性，并發(fā)癥及其在兒科患者中實(shí)施相同手術(shù)的實(shí)際差別。

方法:

3例兒科患者(年齡范圍17-65個(gè)月)在連續(xù)2-3天內(nèi)接受了初始大分割GKRS，間隔時(shí)間為24小時(shí)。所有患者都患有青春期早熟，并服用GnRH類(lèi)似物?；?/span>頭架的GKRS治療，每次分割8.1-9.2 Gy放射，50%等劑量，2-3分割，針對(duì)整個(gè)錯(cuò)構(gòu)瘤體積。平均靶體積為5.67 cc (4.45-7.39 cc)。作者每隔6個(gè)月隨訪這些患者進(jìn)行臨床和內(nèi)分泌評(píng)估，6個(gè)月后進(jìn)行重復(fù)MRI檢查，然后每年進(jìn)行一次。采用Engel量表對(duì)癲癇發(fā)作結(jié)果進(jìn)行分析。

自2016年以來(lái)，3例患者接受初始GKRS治療巨大 HH (Regis  3級(jí)以上)；所有患者都在兒科就診，伴有耐藥性癲癇(drug resistant epilepsy, DRE)，轉(zhuǎn)診至神經(jīng)外科。

Delalande和Fohlen描述了解剖和外科分類(lèi)，但Regis等人的分類(lèi)更受青睞，并在本研究中使用。3例患者都有中樞性性早熟（central precocious puber），接受長(zhǎng)效GnRH類(lèi)似物(注射亮丙瑞林Injection Leuprolide Depot)。這些病人有巨大的HH，距離視覺(jué)器官沒(méi)有安全距離。所有患者都被解釋了不同的治療方案、結(jié)果和并發(fā)癥，父母自愿選擇了分割放射外科治療。患者/家長(zhǎng)書(shū)面知情同意。本研究通過(guò)研究所倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。補(bǔ)充表1詳細(xì)描述了患者的特征。

納入標(biāo)準(zhǔn):(a) HH的影像學(xué)診斷屬于 Regis分級(jí)>III級(jí);(b)過(guò)去或正在進(jìn)行的癡笑性癲癇發(fā)作的臨床史;(c)患者年齡<12 歲；(d)不愿接受侵襲性手術(shù)干預(yù)的患者。術(shù)前檢查包括磁共振成像(MRI)，包括癲癇治療方案，內(nèi)分泌學(xué)評(píng)估，視覺(jué)檢查(視力，視野，眼底)，神經(jīng)心理學(xué)評(píng)估，癲癇發(fā)作的腦電圖（EEG）記錄和視頻腦電圖（EEG）。每隔6個(gè)月對(duì)這些患者進(jìn)行隨訪，進(jìn)行臨床/激素評(píng)估，6個(gè)月后復(fù)查MRI，每年復(fù)查一次。癲癇發(fā)作預(yù)后分析采用癲癇亞型和對(duì)治療的反應(yīng)隨時(shí)間而變化。

放射外科手術(shù)采用Leksell192個(gè)鈷源的Perfexion機(jī)器進(jìn)行。全身麻醉固定Leksell G架，鎮(zhèn)靜下進(jìn)行MRI檢查。特別考慮的是讓兒童在原位安裝頭架，使他們?cè)?/span>2-3天的治療過(guò)程中感到舒適。作者在需要時(shí)在照射實(shí)施過(guò)程中給患者使用鎮(zhèn)靜劑。所有患者都接受了初始大分割GKRS，采用3天的方案，間隔時(shí)間為24小時(shí)，保持頭架在原位（h keeping theframe in sit）。他們選擇了一個(gè)多等中心的復(fù)雜劑量方案，以堅(jiān)持高適形性和選擇性的原則。作者試圖在2 - 3次的分割方案中維持較低的病灶邊緣等劑量(18 - 26 Gy, 50%等劑量)，以減少輻射暴露于放射敏感危及器官(乳頭體10 Gy，視覺(jué)器官6 Gy，腦干10 Gy)的機(jī)會(huì)。劑量分割的目的是給這些患者提供足夠的劑量而不產(chǎn)生副作用。在我們以前發(fā)表的文章中已經(jīng)描述了分割方案和原理。保持間隔時(shí)間有助于正常組織從目前所受的任何輻射損傷中恢復(fù)?？s短療程間隔時(shí)間和總療程長(zhǎng)度可以減少腫瘤細(xì)胞再增殖，進(jìn)一步提高療效。在我們的大分割治療方案中，5 Gy的5次分割方案并不可取，因?yàn)樗?/span>讓原位固定著頭架的患者更不舒服，而且放射泄漏維持在正常的安全范圍內(nèi)。

圍手術(shù)期使用類(lèi)固醇，患者于最后一次分割的當(dāng)天出院。由于本系列僅包括3例患者，因此未進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。結(jié)果評(píng)價(jià)的主要結(jié)果指標(biāo)是控制癲癇發(fā)作(Engel分級(jí))。次要指標(biāo)為患者的激素和神經(jīng)心理結(jié)果、放射影像學(xué)反應(yīng)和神經(jīng)認(rèn)知結(jié)果。

結(jié)果:

在平均隨訪27個(gè)月(24-30個(gè)月)，2例患者成為Engel3級(jí)，1例達(dá)到Engel1級(jí)控制。2例患者停止了青春期生長(zhǎng)，沒(méi)有額外的激素異常（no additional hormonal aberration）。2例患者表現(xiàn)出顯著的體積減少(48%和32%)和下丘腦錯(cuò)構(gòu)瘤(HH)內(nèi)斑片狀壞死（patchy necrosis ）。無(wú)視覺(jué)功能、記憶和認(rèn)知功能障礙。一例患者表現(xiàn)出攻擊性減弱。

兩例患者為男性，最年輕的患者在接受GKRS治療時(shí)為17個(gè)月。所有患者都有不同年齡起病的陰郁的癡笑性軟性癲癇發(fā)作（mirthless gelasticseizures），2例患者為復(fù)雜性部分性癲癇發(fā)作(病例1和2)，病例3以不典型各種癲癇發(fā)作狀態(tài)開(kāi)始（trans state），隨后為GS（癡笑性癲癇）。發(fā)作頻率為4-5次/天至20 - 30次/天。所有患者都服用多種抗癲癇藥物(AEDs)。2例(病例2和病例3)腦電圖正常，病例1有廣泛的癲癇樣放電證據(jù)（ evidence of gener-alized epileptiform discharge）。視頻腦電圖（ Video EEG）無(wú)定位(補(bǔ)充表1)。

GKRS治療時(shí)，除中樞性性早熟外，無(wú)其他內(nèi)分泌異常。既往無(wú)手術(shù)干預(yù)。2例(病例1和3)發(fā)育遲緩主要表現(xiàn)在語(yǔ)言和社會(huì)參數(shù)方面。病例1存在行為異常(攻擊性)。所有患者視力正常。3例患者M(jìn)RI提示Regis 6型巨大病灶(體積分別為4.45、5.16、7.39 cc)。劑量方案見(jiàn)表1。無(wú)治療相關(guān)并發(fā)癥。

隨訪期從24個(gè)月到30個(gè)月。癲癇發(fā)作，1例患者(病例2)獲得了Engel 1級(jí), 2例患者(病例1和3)獲得 3級(jí)。然而，所有3例患者仍接受多個(gè)AED治療。癲癇發(fā)作模式發(fā)生改變，癡笑性癲癇發(fā)作停止，復(fù)雜部分發(fā)作(CPS)繼續(xù)發(fā)作，但頻率和持續(xù)時(shí)間減少。病例1在最初的隨訪中出現(xiàn)短暫的發(fā)作頻率增加，后來(lái)通過(guò)對(duì)AED的一些改變得到控制。病例1的攻擊性減弱。所有患者的認(rèn)知功能均無(wú)變化(表1)。

所有三個(gè)患者都繼續(xù)接受GnRH類(lèi)似物治療。病例1和3顯示青春期停止生長(zhǎng)。沒(méi)有任何病人出現(xiàn)新的荷爾蒙失衡（ no newhormonal imbalance,），視覺(jué)障礙（isual defici），記憶障礙（memory defici），或存在肢體發(fā)冷（poikilothermia ）。在MRI隨訪中，病例1和2顯示顯著的體積減少(分別為48%和32%)和病變內(nèi)斑片狀壞死。病例2隨訪MRI顯示視神經(jīng)交叉萎縮。與術(shù)前MRI相比，Case3顯示斑片狀壞死以及分葉狀表現(xiàn)(圖1)。

討論：

下丘腦錯(cuò)構(gòu)瘤(HH)因產(chǎn)生耐藥性癲癇而聲名狼藉（notorious ）。僅局限于錯(cuò)構(gòu)瘤的癲癇區(qū)概念不再成立，因?yàn)檠芯勘砻骼^發(fā)性癲癇發(fā)生存在復(fù)雜的動(dòng)態(tài)皮層-皮層下發(fā)作網(wǎng)絡(luò)組織（complex dynamic cortical-subcortical ictal net-work organization for secondary epileptogenesis）。然而，干預(yù)的第一步僅限于錯(cuò)構(gòu)瘤。關(guān)于手術(shù)干預(yù)的研究表明，在43%到68%的患者中，Engel 1級(jí)和2級(jí)結(jié)果為手術(shù)干預(yù)。病變復(fù)雜的解剖位置使這兩種治療措施對(duì)神經(jīng)外科醫(yī)生都是一個(gè)挑戰(zhàn)。盡管內(nèi)鏡和穹窿間（interforniceal）入路顯示出較好的并發(fā)癥發(fā)生率，但內(nèi)分泌和神經(jīng)心理惡化仍然是一個(gè)相當(dāng)大的缺陷。之前的系列報(bào)道稱，GKRS作為直到Regis型3型的HH最安全的方式治療，在較大的病變中，單藥治療效果較差(補(bǔ)充表2)。在當(dāng)前的系列中，作者嘗試使用初始大分割GKRS作為單藥治療巨大HH。

在目前的研究中，最年輕的患者年齡為17個(gè)月（7-mo-old ），最年長(zhǎng)的患者年齡為5.5歲，3例患者的靶體積分別為4450、5160、7390 mm³。與已發(fā)表的GKRS系列相比，患者接受治療的年齡更小，而且作者針對(duì)的HH更大?？偟膩?lái)說(shuō)，Abla等人報(bào)告6/10例患者無(wú)癲癇發(fā)作，而Mathieu等人報(bào)告Engel 1級(jí)和2級(jí)的4/9例患者無(wú)癲癇發(fā)作。Regis報(bào)道有33/48例患者達(dá)到Engel 1級(jí)和2級(jí)。Mathieu等人納入了3例患者，Regis等人納入了2例病變較大的患者(>Regis 4型)，并試圖針對(duì)下丘腦附著區(qū)域進(jìn)行放射外科切斷（d radiosurgical discon-nection），但沒(méi)有發(fā)現(xiàn)任何患者的癲癇發(fā)作減少。兩組均認(rèn)為，對(duì)于較大病變，聯(lián)合部分手術(shù)切除后再進(jìn)行病灶殘余體積的GKRS治療是較好的選擇。在本系列中，作者針對(duì)整個(gè)腫瘤體積，發(fā)現(xiàn)1例巨大病變無(wú)癲癇發(fā)作(病例2)，2例癲癇發(fā)作頻率明顯降低(病例1,3;Engel3級(jí))。

Abla等人評(píng)估了癲癇控制與自變量的相關(guān)性，發(fā)現(xiàn)每日平均發(fā)作頻率較低(p= 0.0347)和治療時(shí)年齡較大(p= 0.06)預(yù)示著預(yù)后較好。Regis在他的前瞻性系列中評(píng)估了許多因素，但沒(méi)有發(fā)現(xiàn)，除了病變側(cè)，組間有任何統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的差異(p=0.01)。

在Abla等人的系列研究中，5/10例患者接受了術(shù)前手術(shù)干預(yù)，3例患者在SRS治療后接受補(bǔ)充切除術(shù)。Regis等報(bào)道了16%的患者進(jìn)行了術(shù)前手術(shù)干預(yù)，58.3%的患者由于次優(yōu)結(jié)果（suboptimal result）而進(jìn)行了兩次治療。在本研究中，所有患者未接受任何干預(yù)。由于所有患者均表現(xiàn)出更好的癲癇控制，兩例患者體積減少，目前不建議進(jìn)一步干預(yù)。

Abla等人證實(shí)有9例患者(90%患者)的生活質(zhì)量得到改善，要么是由于癲癇控制、短期記憶改善或行為癥狀。在任何已發(fā)表的系列文章中，SRS后都沒(méi)有發(fā)現(xiàn)認(rèn)知能力下降。Regis等報(bào)道了21例嚴(yán)重異位攻擊患者，發(fā)現(xiàn)10例治愈，8例好轉(zhuǎn)，2例穩(wěn)定，1例繼續(xù)惡化。在目前的系列中，一個(gè)有攻擊性行為的病人在模式上顯示改善。

HH可與30%- 80%的患者的中樞性性早熟有關(guān)。在討論治療方案時(shí)，需要與患者家屬詳細(xì)討論其對(duì)激素結(jié)果的影響。據(jù)報(bào)道，外科干預(yù)后內(nèi)分泌結(jié)果明顯惡化。Drees和他的同事報(bào)告說(shuō)，大約25%的接受內(nèi)鏡切除術(shù)的患者出現(xiàn)激素紊亂，50%的接受內(nèi)鏡-經(jīng)胼胝體聯(lián)合入路的患者出現(xiàn)激素紊亂。在接受這兩種治療的患者中，分別有59%和71%的患者體重增加。Regis等人在他的前瞻性系列研究中發(fā)現(xiàn)，GKRS后的內(nèi)分泌副作用很少見(jiàn)，34例患者在接受SRS治療2年后，SRS治療前后BMI無(wú)變化(26.9 vs. 25.1 kg/m2,p= 0.59)。尿崩癥大多只發(fā)生在接受任何外科干預(yù)的患者中，而在放射外科組中沒(méi)有報(bào)道。作者系列中的所有患者均表現(xiàn)出內(nèi)分泌功能的保留。所有患者術(shù)后均未出現(xiàn)文獻(xiàn)報(bào)道的肢體發(fā)冷或體重增加。

Regis等人沒(méi)有發(fā)現(xiàn)增強(qiáng)模式的任何變化，除了一名患者在隨訪6個(gè)月時(shí)MRI顯示短暫變化。作者發(fā)現(xiàn)GKRS治療后1年隨訪有2例患者體積減少。在1例患者中，18個(gè)月的MRI隨訪顯示斑片狀壞死改變，但癲癇發(fā)作頻率沒(méi)有明顯改善（病例3）。在這一點(diǎn)上，我們認(rèn)為對(duì)這些患者的放射影像學(xué)改變和癲癇控制的相關(guān)性還不夠。

文獻(xiàn)中反復(fù)提到，與HH的兒科患者相比，成人患者對(duì)任何干預(yù)措施的反應(yīng)都不那么積極。持續(xù)的癲癇發(fā)作會(huì)對(duì)神經(jīng)認(rèn)知發(fā)育產(chǎn)生負(fù)面影響，而智力遲滯（d mentalretardation）是癲癇控制的一個(gè)重要的負(fù)面預(yù)后指標(biāo)。

雖然一些外科系列報(bào)道稱長(zhǎng)期的癲癇控制效果更好，但并沒(méi)有標(biāo)準(zhǔn)化。即使切除的范圍可能也不會(huì)影響癲癇的控制，但可能會(huì)不成比例地增加并發(fā)癥發(fā)生率/死亡率。到目前為止，GKRS系列中沒(méi)有一例出現(xiàn)中風(fēng)或死亡。GKRS系列的HH在兒童和成人人群中報(bào)道的13年隨訪期間的無(wú)癲癇發(fā)作率為37% -60%。在目前的一系列患者中，在癲癇發(fā)作頻率、嚴(yán)重程度和間接影響生活質(zhì)量的AED反應(yīng)方面都有顯著改善。初始大分割GKRS治療可以替代巨大HH患者的手術(shù)治療。

傳統(tǒng)上，具有初始GKRS的候選HH的尺寸較小(<3 cm)，與視覺(jué)器官保持安全距離，神經(jīng)系統(tǒng)狀態(tài)穩(wěn)定。由于GKRS需要6個(gè)月到2個(gè)月的時(shí)間才能發(fā)揮作用，因此在神經(jīng)系統(tǒng)狀況惡化、認(rèn)知能力下降、癲癇發(fā)作惡化或精神障礙等情況下，GKRS仍是一個(gè)不太可取的選擇。作者在他們的中心，專(zhuān)門(mén)針對(duì)HH的不同治療模式，并根據(jù)患者的要求和期望提供治療(補(bǔ)充表3)。

一個(gè)有爭(zhēng)議的并發(fā)癥是放射外科引起的惡性腫瘤，尤其是在兒童人群。然而，在Wolf等人的發(fā)表的文獻(xiàn)中，它被多次否定。即便如此，與其他替代治療方案(如顯微手術(shù)切除、SRT、或LITT)的并發(fā)癥率和死亡率相比，這種風(fēng)險(xiǎn)也可以忽略不計(jì)(補(bǔ)充表3)。

在本系列中，6個(gè)月和每年一次的MRI隨訪未顯示任何不良輻射影響。但我們應(yīng)該啟發(fā)父母，并系統(tǒng)地告知所有可能的結(jié)果，以幫助他們決定治療方案。本研究的局限性是樣本量小。雖然短期的結(jié)果是令人鼓舞的，但需要一個(gè)有更多參與者的長(zhǎng)期預(yù)期登記來(lái)得出結(jié)論。

結(jié)論:

巨大下丘腦錯(cuò)構(gòu)瘤(HH)是異常困難的神經(jīng)系統(tǒng)疾病。初始大分割GKRS可能是作為單次/多次的替代方法，具有良好的結(jié)果和最小的并發(fā)癥。

HH的管理仍然令人沮喪（ustrating a），因?yàn)榛颊咛贻p，相關(guān)的內(nèi)分泌失衡和癲癇發(fā)作對(duì)藥物治療有耐藥性，影響神經(jīng)認(rèn)知結(jié)果和行為。鑒于這種罕見(jiàn)性，現(xiàn)有的文獻(xiàn)對(duì)這種疾病和任何特殊的治療方式都存在固有的偏見(jiàn)。治療的異常困難要求采用多種方法和核心數(shù)據(jù)庫(kù)監(jiān)測(cè)，以便對(duì)這些患者進(jìn)行適當(dāng)?shù)碾S訪和間隔治療。初始大分割GKRS是巨大病變的一種替代治療方法，作為單一療法或多模式療法的一部分，具有類(lèi)似的無(wú)癲癇發(fā)作結(jié)局。它可能以可承受的成本提供更好的結(jié)果。