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12月16日，美國(guó)癌癥協(xié)會(huì)（ACS）頂級(jí)醫(yī)學(xué)期刊《CA-Cancer J Clin》發(fā)表了綜述《癌癥研究藍(lán)圖：關(guān)鍵差距與機(jī)遇》。作者整合了與90多位頂尖癌癥專(zhuān)家的對(duì)話，突出癌癥研究當(dāng)前的挑戰(zhàn)、新機(jī)會(huì)和新興領(lǐng)域，為今后十年的癌癥研究提供藍(lán)圖。本文節(jié)選編譯自該論文。 
我們正在經(jīng)歷一場(chǎng)癌癥革命。篩查、靶向治療和免疫療法、大數(shù)據(jù)、算法和癌癥生物學(xué)的重要新知識(shí)正在改變我們預(yù)防、檢測(cè)、診斷、治療癌癥的方式。這些進(jìn)展幫助我們持續(xù)邁向?qū)崿F(xiàn)癌癥個(gè)體化治療的目標(biāo)。 從1991年到2017年，美國(guó)的年齡標(biāo)準(zhǔn)化癌癥死亡率持續(xù)下降了29%。大多數(shù)常見(jiàn)癌癥的生存率增加，造血和淋巴惡性腫瘤的長(zhǎng)期收益最大。最近，轉(zhuǎn)移性黑色素瘤和非小細(xì)胞肺癌的生存率也顯著提高。 盡管取得了這些進(jìn)展，但我們尚未實(shí)現(xiàn)消除癌癥的目標(biāo)。美國(guó)癌癥協(xié)會(huì)（ACS）2035挑戰(zhàn)目標(biāo)設(shè)定為：癌癥死亡率從2015年的水平再降低40%。這個(gè)目標(biāo)能夠成功取決于持續(xù)的研究努力，開(kāi)發(fā)下一代工具來(lái)理解、預(yù)防和更好控制所有類(lèi)型的癌癥。 癌癥治療的突破依賴(lài)于對(duì)腫瘤細(xì)胞環(huán)境的病因?qū)W、遺傳學(xué)、生物學(xué)和臨床異質(zhì)性的進(jìn)一步理解。ACS研究人員整合了90多位頂尖癌癥專(zhuān)家的智慧和見(jiàn)解，發(fā)現(xiàn)癌癥研究的新機(jī)會(huì)和新興領(lǐng)域，為今后十年的癌癥研究提供藍(lán)圖。 本文重點(diǎn)介紹四個(gè)研究領(lǐng)域的新機(jī)會(huì)，包括：癌癥篩查和早期檢測(cè)、精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)（靶向治療和免疫治療）、腫瘤異質(zhì)性/細(xì)胞可塑性/耐藥性、癌癥建模（上篇）；和四個(gè)癌癥研究的新興領(lǐng)域，包括：微生物組、代謝、表觀遺傳學(xué)和染色質(zhì)重塑、轉(zhuǎn)移（下篇）。癌癥早期發(fā)現(xiàn)最常用的篩查包括乳腺癌、宮頸癌、結(jié)直腸癌、肺癌和前列腺癌。每個(gè)項(xiàng)目都已成功實(shí)施，但都有長(zhǎng)處和短處。尋找更便宜、更簡(jiǎn)單的診斷解決方案對(duì)于臨床醫(yī)生來(lái)說(shuō)至關(guān)重要，這樣才能得到最廣泛的應(yīng)用。建議改進(jìn)以下研究領(lǐng)域： - 專(zhuān)注于研究，以降低乳腺影像召回率（7%-12%），并以實(shí)用、經(jīng)濟(jì)有效的方式提高對(duì)致密乳房組織小病灶的檢測(cè)能力；
- 發(fā)輔助篩查工具，為乳房導(dǎo)管原位癌（DCIS）提供更好的預(yù)后信息；
- 建立侵襲性前列腺癌的預(yù)后標(biāo)記物；
- 開(kāi)發(fā)肺癌的替代或輔助篩查工具（例如，一種微創(chuàng)的檢測(cè)方法，用于檢測(cè)通過(guò)成像識(shí)別的肺結(jié)節(jié)的生物活性）。
在美國(guó)20種最常見(jiàn)的癌癥中，只有4種能夠通過(guò)識(shí)別早期病變來(lái)降低死亡率，因此迫切需要開(kāi)發(fā)此類(lèi)工具用于其他高發(fā)病率惡性腫瘤。在與專(zhuān)家的討論中確定了若干高度優(yōu)先的研究機(jī)會(huì)，可以填補(bǔ)目前的知識(shí)和技術(shù)空白，并為今后制定新的篩選辦法鋪平道路： - 提高對(duì)癌癥和癌前病變?cè)缙陔A段分子基礎(chǔ)的認(rèn)識(shí)；
- 確定腫瘤微環(huán)境的細(xì)胞和物理特性如何有助于從癌前病變到侵襲性病變的轉(zhuǎn)變；
- 開(kāi)發(fā)更敏感、更具體的技術(shù)用于篩選、早期檢測(cè)和風(fēng)險(xiǎn)分層，并有選擇地投資于最有前途的標(biāo)記和技術(shù)，以加速臨床評(píng)估；
- 重新設(shè)計(jì)臨床生物標(biāo)志物工作流程，使其實(shí)用、可靠、可重復(fù)，并允許不同的分析物（循環(huán)腫瘤DNA、循環(huán)腫瘤細(xì)胞、RNA、蛋白質(zhì)、代謝產(chǎn)物等）被檢測(cè)和定量；
- 探索使用人工智能/機(jī)器學(xué)習(xí)和下一代技術(shù)（如可穿戴設(shè)備）的最佳方法，以幫助癌癥篩查和早期檢測(cè)。
自2015年美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院精準(zhǔn)醫(yī)療計(jì)劃啟動(dòng)以來(lái)，在選擇最適合個(gè)體患者的腫瘤干預(yù)措施和治療方面取得了很大進(jìn)展。然而，充分發(fā)揮精準(zhǔn)醫(yī)療潛力依然需要更多的研究。 增加靶向治療方法，發(fā)現(xiàn)直接影響所有癌癥的異常途徑。 - 開(kāi)發(fā)新的抗癌藥物靶點(diǎn)和不同的化學(xué)庫(kù)來(lái)調(diào)節(jié)酶和受體的活性；
- 繼續(xù)利用蛋白激酶、核受體和G蛋白偶聯(lián)受體作為高價(jià)值的靶向蛋白家族；
- 繼續(xù)共價(jià)Ras抑制劑的臨床前和臨床評(píng)價(jià)；
- 繼續(xù)探索抑制包括轉(zhuǎn)錄因子在內(nèi)的不可逆靶點(diǎn)活性的策略；加速腫瘤治療的表觀遺傳抑制劑的研究；探索直接靶向基因組非編碼區(qū)（增強(qiáng)子、啟動(dòng)子、絕緣子）或靶向非編碼RNA的可行性；
- 功能驗(yàn)證癌癥的靶點(diǎn)，特別是針對(duì)常見(jiàn)的癌癥或不太常見(jiàn)的亞型；
- 闡明常見(jiàn)和不常見(jiàn)癌癥的生物學(xué)和臨床相關(guān)亞型，以確定干預(yù)的可能性，規(guī)范形態(tài)學(xué)和分子分類(lèi)學(xué)。
發(fā)現(xiàn)免疫治療的新機(jī)會(huì)免疫治療帶來(lái)了腫瘤治療的革命。雖然免疫調(diào)節(jié)治療已經(jīng)改變了一些癌癥類(lèi)型的臨床實(shí)踐，還需繼續(xù)擴(kuò)大治療的范圍。 - 探索腫瘤異質(zhì)性，優(yōu)化抗原展示；
- 研究轉(zhuǎn)移細(xì)胞的抗原展示和疫苗預(yù)防轉(zhuǎn)移的作用；
- 發(fā)現(xiàn)額外的生物標(biāo)志物（例如錯(cuò)配修復(fù)突變、微衛(wèi)星不穩(wěn)定性），以確定哪些患者可能對(duì)免疫治療有反應(yīng)，哪些患者會(huì)經(jīng)歷嚴(yán)重的不良事件；
- 開(kāi)發(fā)單克隆抗體直接治療癌癥和作為位點(diǎn)特異性載體；
- 發(fā)展免疫調(diào)節(jié)的方法，以增加效應(yīng)性T細(xì)胞和減少調(diào)節(jié)性T細(xì)胞；
- 繼續(xù)臨床探索免疫檢查點(diǎn)抑制劑的重點(diǎn)是擴(kuò)大到不同的癌癥類(lèi)型和無(wú)反應(yīng)的患者；
- 繼續(xù)努力提高CAR-T細(xì)胞的效力和效能，擴(kuò)大靶向抗原庫(kù)。
I-PREDICT臨床試驗(yàn)的最新結(jié)果令人鼓舞（雖然只是初步的證明），腫瘤DNA測(cè)序發(fā)現(xiàn)驅(qū)動(dòng)基因，聯(lián)合使用驅(qū)動(dòng)基因的靶向治療和免疫治療可以改善大部分患者的預(yù)后。 - 使用體內(nèi)和類(lèi)器官系統(tǒng)簡(jiǎn)化臨床前研究的改進(jìn)方法；
- 減少組合測(cè)試的障礙（例如，促進(jìn)制藥公司之間的合作協(xié)議）；
- 減少（成人）患者參與臨床實(shí)驗(yàn)的障礙，將基因組測(cè)序整合到保險(xiǎn)覆蓋中；
- 制定和整合干預(yù)措施，減少服務(wù)不足的患者以及少數(shù)種族和族裔群體獲得精準(zhǔn)醫(yī)療的障礙；
癌癥患者的個(gè)性化管理方法需要快速分析和整合腫瘤DNA序列信息（也許還有RNA和蛋白表達(dá)信息），以告知個(gè)性化治療計(jì)劃，并與電子病歷中包含的廣泛的患者信息輕松整合。這樣的數(shù)據(jù)流需求已經(jīng)在主要的癌癥中心解決。數(shù)據(jù)存儲(chǔ)、共享、決策和所有權(quán)仍然是腫瘤學(xué)精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)研究中持續(xù)存在的關(guān)鍵問(wèn)題。圍繞大數(shù)據(jù)所提出的許多挑戰(zhàn)涉及基礎(chǔ)設(shè)施投資和運(yùn)營(yíng)理念，而不是研究重點(diǎn)。 - 闡明公共和私人臨床患者信息數(shù)據(jù)庫(kù)的作用，為個(gè)體患者服務(wù)，并為研究中的假設(shè)創(chuàng)建和測(cè)試提供資源；
- 明確患者在貢獻(xiàn)和控制其臨床信息中的角色和權(quán)利；
- 開(kāi)發(fā)分析工具和其他策略，以降低成本，充分利用常見(jiàn)和罕見(jiàn)癌癥的可用數(shù)據(jù)；
- 改進(jìn)從維護(hù)患者隱私的患者健康記錄中提取和解釋數(shù)據(jù)的過(guò)程；
- 制定使用數(shù)據(jù)的方法，更好地檢測(cè)健康差距，以及獲得和改善結(jié)果；
- 確定如何最好地利用跨多個(gè)來(lái)源的數(shù)據(jù)，包括個(gè)人健康設(shè)備的使用；
- 提高醫(yī)療健康記錄的數(shù)據(jù)質(zhì)量和驗(yàn)證方法，充分發(fā)揮大數(shù)據(jù)的臨床效用。
發(fā)展快速篩選內(nèi)源性耐藥和監(jiān)測(cè)獲得性耐藥的出現(xiàn)的方法隨著越來(lái)越多的靶向藥物被用于與手術(shù)、放射和免疫治療的組合，精準(zhǔn)醫(yī)療將越來(lái)越依賴(lài)于復(fù)雜的方法來(lái)證明初始藥物敏感性，依賴(lài)使用工具來(lái)監(jiān)測(cè)患者治療中降低藥物療效的癌細(xì)胞變化。 - 加快發(fā)展監(jiān)測(cè)患者耐藥性（即液體活檢）的系統(tǒng)；
- 開(kāi)發(fā)計(jì)算、人工智能、體外方法和/或生物標(biāo)志物測(cè)試，預(yù)測(cè)對(duì)化療的內(nèi)源性耐藥，并納入患者的治療計(jì)劃。
推動(dòng)聯(lián)合療法的發(fā)展，以盡量減少疾病復(fù)發(fā)隨著越來(lái)越多地使用針對(duì)不同分子靶點(diǎn)的系列藥物，癌細(xì)胞可以利用補(bǔ)償機(jī)制產(chǎn)生耐藥。這些復(fù)雜的通路通常既是新藥靶點(diǎn)的來(lái)源，也是耐藥突變的位置，因此全面了解這些細(xì)胞通路將為實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的愿景提供關(guān)鍵框架。 - 開(kāi)發(fā)多代靶向抑制劑，研究相關(guān)的耐藥分子機(jī)制；
- 繼續(xù)評(píng)估復(fù)雜的途徑，以及如何修改它們以實(shí)現(xiàn)腫瘤抑制（例如，表觀遺傳調(diào)控，細(xì)胞凋亡，衰老，自噬，翻譯控制）；
- 繼續(xù)開(kāi)發(fā)技術(shù)，更好地評(píng)估腫瘤異質(zhì)性和腫瘤微環(huán)境對(duì)腫瘤演變和耐藥性的影響；
- 進(jìn)一步了解腫瘤干細(xì)胞及其對(duì)治療的敏感性，以及在腫瘤復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移中的作用；
- 對(duì)腫瘤進(jìn)化中導(dǎo)致突變率、基因組不穩(wěn)定性和免疫逃逸的因素有更深入的了解；
- 更深入地理解非編碼和microRNA在癌癥耐藥性中的作用和機(jī)制。
我們現(xiàn)在有33種癌癥類(lèi)型的基因變異的全目錄，包括10種罕見(jiàn)癌癥。有了這些基礎(chǔ)信息，我們需要開(kāi)發(fā)更多的臨床前模型，捕捉在人類(lèi)中看到的疾病異質(zhì)性。 更多的癌癥類(lèi)型特異性模型也是建立病因?qū)W、研究癌癥進(jìn)展、檢測(cè)干預(yù)措施等所必需的。新的臨床前轉(zhuǎn)移模型（它是癌癥死亡的主要原因，與癌癥類(lèi)型無(wú)關(guān)）也迫切需要。目前的實(shí)驗(yàn)系統(tǒng)很少代表人類(lèi)轉(zhuǎn)移性疾病。 - 雖然通過(guò)藥物控制癌癥擁有巨大的潛力，實(shí)現(xiàn)這一承諾需要額外的化學(xué)預(yù)防模型，針對(duì)常見(jiàn)和罕見(jiàn)的癌癥類(lèi)型。此外，改進(jìn)的一級(jí)預(yù)防模型（例如，肥胖）將使癌癥起始的遺傳學(xué)和暴露的交叉評(píng)價(jià)得到改進(jìn)。
- 有必要對(duì)手術(shù)、放療和一種或多種形式的免疫治療的額外治療效果進(jìn)行臨床前建模。
- 對(duì)于某些癌癥類(lèi)型，如高級(jí)別漿液性卵巢癌，可有較長(zhǎng)的緩解期，隨后疾病復(fù)發(fā)。新的建模方法來(lái)闡明腫瘤休眠機(jī)制，為生物標(biāo)志物的發(fā)展鋪平道路，預(yù)測(cè)和監(jiān)測(cè)疾病復(fù)發(fā)，并設(shè)計(jì)更有效的治療方案。
- 基本的細(xì)胞過(guò)程（如自噬、衰老和凋亡）了解治療后驅(qū)動(dòng)癌細(xì)胞命運(yùn)的基本機(jī)制可以為許多癌癥類(lèi)型的新療法的開(kāi)發(fā)提供參考。
- 繼續(xù)使用和集成現(xiàn)有的癌癥模型器官和人體器官繼續(xù)建立有希望的數(shù)據(jù)，以支持這些三維系統(tǒng)在人類(lèi)癌癥建模，藥物開(kāi)發(fā)和篩選，以及個(gè)性化醫(yī)療中的應(yīng)用。
- 通過(guò)計(jì)算和數(shù)學(xué)分析，包括人工智能和深度機(jī)器學(xué)習(xí)的集成，擴(kuò)展癌癥建模中系統(tǒng)思維的集成。
（未完，接下篇：癌癥研究的新興領(lǐng)域） ▼ 參考文獻(xiàn)： 1.Blueprint for cancer research:Critical gaps and opportunities. CA Cancer J Clin. 2020 Dec 16.
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