局灶性腦干膠質(zhì)瘤

在兒童中，起源于腦干(中腦、腦橋和延髓)的膠質(zhì)瘤，占全部中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤的10～20%。

局灶性腦干膠質(zhì)瘤，通常起自中腦和延髓，通常為邊界清楚的離散性腫瘤。組織學(xué)上，這些腫瘤最常為毛細(xì)胞型或彌漫性星形細(xì)胞瘤，偶爾為節(jié)細(xì)胞膠質(zhì)瘤，全都是低級別腫瘤。

和成人相比，腦干腫瘤更常見于兒童。

14歲以下兒童中，腦干膠質(zhì)瘤，約占全部顱內(nèi)腫瘤的13%。

突變的IDH1是成人低級別膠質(zhì)瘤另一個重要的預(yù)后變量。除了青少年和年輕成人，兒童低級別膠質(zhì)瘤很少攜帶IDH1突變，具體原因尚不清楚。

大多數(shù)有相對較長的、輕微癥狀和體征，可能已存在多年。 

大多數(shù)腫瘤會引起一定程度的頸僵硬或不適，部分患者甚至可表現(xiàn)為斜頸。

在MRI上，低級別局灶性腦干膠質(zhì)瘤，最常表現(xiàn)為有限體積(<2cm)的腫塊，可能呈囊性、邊界清楚、非浸潤性，且無相關(guān)水腫。這類腫瘤在T1加權(quán)像上通常為等信號或低信號，在T2加權(quán)像上為高信號，靜脈注射對比劑后呈均勻且明亮的增強(qiáng)。

增強(qiáng)模式也可為診斷提供支持：Ⅰ級膠質(zhì)瘤常有彌漫性釓增強(qiáng)，Ⅱ級膠質(zhì)瘤常常無增強(qiáng)，而高級別腦橋膠質(zhì)瘤常有環(huán)狀增強(qiáng)。

對于手術(shù)路徑可抵達(dá)的局灶性腦干膠質(zhì)瘤，如某些病例的延髓-頸髓交界處腫瘤以及背側(cè)外生性腫瘤，優(yōu)選手術(shù)切除。

已行切除的腫瘤中大約有30%會出現(xiàn)進(jìn)展并需要進(jìn)一步治療。如果手術(shù)路徑可抵達(dá)病變，可考慮再次手術(shù)。

對于其他患者，最合理的方案分別是：對兒童進(jìn)行化療、對成人進(jìn)行局部放療。

許多研究顯示，腦干低級別膠質(zhì)瘤患兒的長期生存率接近100%。另一方面，無進(jìn)展生存率為40～70%，長期失能較常見。

再次強(qiáng)調(diào)

●局灶性腦干膠質(zhì)瘤不常見，通常發(fā)生于兒童。此類腫瘤大多數(shù)起于中腦、延髓或延髓-頸髓交界處。大多數(shù)在病理學(xué)上為低級別膠質(zhì)瘤。

●組織學(xué)診斷應(yīng)盡量輔以分子學(xué)診斷，后者可提供重要的診斷、預(yù)后和治療信息。臨床試驗正在研究分子靶向治療，這是兒童低級別膠質(zhì)瘤的新興治療選擇。

●對于新診斷局灶性腦干膠質(zhì)瘤(除頂蓋膠質(zhì)瘤外)的患者，如果手術(shù)切除不會造成過多手術(shù)并發(fā)癥，我們就建議手術(shù)切除(Grade 2C)。

●對于腫瘤不能手術(shù)切除或只能部分切除的患者，放療(RT)是手術(shù)切除的替代選擇。由于放療有引起遲發(fā)性并發(fā)癥的風(fēng)險，在兒童中可進(jìn)行化療以避免或推遲放療。

●起于中腦背側(cè)的較小頂蓋膠質(zhì)瘤患者中，癥狀一般源于導(dǎo)水管梗阻所致的顱內(nèi)壓(ICP)升高。此時需要第三腦室造口術(shù)分流腦脊液(CSF)以減輕腦積水。因為這類病變的自然病程往往較長，若無腫瘤進(jìn)展證據(jù)，我們建議分流后觀察處理，而無需任何確定性干預(yù)措施(Grade 2C)。

專業(yè)版在這里

局灶性腦干膠質(zhì)瘤

概論

兒童中，起源于腦干(中腦、腦橋和延髓)的膠質(zhì)瘤，占全部中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤的10～20%。    腦干膠質(zhì)瘤具有很繁雜，從幾乎無需治療的低級別腫瘤，到盡管積極治療，卻仍迅速致命的高級別腫瘤。

預(yù)后和治療方案取決于腫瘤的組織學(xué)特征和在腦干內(nèi)的位置。

局灶性腦干膠質(zhì)瘤，通常起自中腦和延髓，通常為邊界清楚的離散性腫瘤。組織學(xué)上，這些腫瘤最常為毛細(xì)胞型或彌漫性星形細(xì)胞瘤，偶爾為節(jié)細(xì)胞膠質(zhì)瘤，全都是低級別腫瘤。

流行病學(xué)

和成人相比，腦干腫瘤更常見于兒童。

據(jù)報道，美國每年有大約500例兒童腦干腫瘤，而成人病例僅為300例左右。

14歲以下兒童中，腦干膠質(zhì)瘤，約占全部顱內(nèi)腫瘤的13%。

在兒童中，診斷時的中位年齡為5～9歲。在年齡段，兒童的腦干惡性腫瘤幾乎與大腦惡性腫瘤一樣常見。男性和女性的發(fā)病率幾乎相等。

已知的、唯一的、腦干膠質(zhì)瘤的遺傳危險因素，是1型神經(jīng)纖維瘤病。

病理學(xué)

發(fā)生在腦橋以外的腦干膠質(zhì)瘤中，多達(dá)80%是低級別腫瘤，即WHO Ⅰ級和Ⅱ級腫瘤，其余20%是高級別膠質(zhì)瘤。

WHO膠質(zhì)瘤分級系統(tǒng)，是基于星形細(xì)胞起源的腫瘤內(nèi)，有無惡性特征，例如：細(xì)胞過多、核異型、核分裂、血管增生或壞死。

Ⅰ級膠質(zhì)瘤(毛細(xì)胞型星形細(xì)胞瘤)具有獨(dú)特的組織學(xué)表現(xiàn)，通常是雙相型微囊區(qū)域間雜于更致密的且細(xì)胞更多的區(qū)域，后者含大量纖維狀胞質(zhì)突起及相關(guān)的Rosenthal纖維(含有α-B晶狀體蛋白)。有時可能有含附壁結(jié)節(jié)的較大的大囊性結(jié)構(gòu)。毛細(xì)胞型星形細(xì)胞瘤可出現(xiàn)一些核分裂和血管增生，但還未到更高級別的標(biāo)準(zhǔn)。Ⅱ級星形細(xì)胞瘤缺乏微囊結(jié)構(gòu)和Rosenthal纖維，其他方面與Ⅰ級膠質(zhì)瘤相似。

分子遺傳學(xué)

毛細(xì)胞型星形細(xì)胞瘤中涉及BRAF基因的特征性復(fù)制(KIAA1549-BRAF融合)，以及一些纖維型星形細(xì)胞瘤、節(jié)細(xì)胞膠質(zhì)瘤和多形性黃色星形細(xì)胞瘤中的突變(BRAF V600E)。

突變的IDH1是成人低級別膠質(zhì)瘤另一個重要的預(yù)后變量。除了青少年和年輕成人，兒童低級別膠質(zhì)瘤很少攜帶IDH1突變，具體原因尚不清楚。

臨床特征

大多數(shù)有相對較長的、輕微癥狀和體征，可能已存在多年。 

癥狀和體征往往反映腫瘤所在部位、是否有腦積水、和/或患兒的年齡。大多數(shù)腫瘤會引起一定程度的頸僵硬或不適，部分患者甚至可表現(xiàn)為斜頸。

●中腦或延髓較小的局灶性腫瘤：常表現(xiàn)隱匿，有很長的定位表現(xiàn)病史，如孤立的腦神經(jīng)缺陷或對側(cè)輕偏癱。顱內(nèi)壓增高的癥狀和體征并不常見。

●背側(cè)外生性腫瘤和頂蓋(即中腦上部/喙部的背側(cè)面)局灶性腫瘤：通常因?qū)荛]塞和腦積水導(dǎo)致頭痛、嘔吐和共濟(jì)失調(diào)。約一半的患者存在顱神經(jīng)缺陷，但是長束體征非常少見?？赡艹霈F(xiàn)腦干功能障礙(如Parinaud綜合征)相關(guān)癥狀。

●延髓腫瘤：可伴有腦神經(jīng)功能障礙、吞咽困難、說話帶有鼻音和呼吸暫停?；颊咭部赡艹霈F(xiàn)無力、共濟(jì)失調(diào)、惡心和嘔吐。罕見情況下，局灶性腦橋腫瘤可引起面神經(jīng)和聽神經(jīng)功能障礙。

●延髓-頸髓交界處腫瘤：可引起上運(yùn)動神經(jīng)元功能障礙導(dǎo)致的輕偏癱或四肢輕癱，以及下運(yùn)動神經(jīng)功能障礙導(dǎo)致的無力、肌肉萎縮及反射消失。腦積水并不常見，但患者可能會出現(xiàn)呼吸暫停、感覺障礙、頭痛、嘔吐和腦神經(jīng)病變。

影像學(xué)評估

MRI表現(xiàn) 

許多腦干腫瘤在CT上呈等密度。

在MRI上，低級別局灶性腦干膠質(zhì)瘤，最常表現(xiàn)為有限體積(<2cm)的腫塊，可能呈囊性、邊界清楚、非浸潤性，且無相關(guān)水腫。這類腫瘤在T1加權(quán)像上通常為等信號或低信號，在T2加權(quán)像上為高信號，靜脈注射對比劑后呈均勻且明亮的增強(qiáng)。

中腦局灶性腫瘤可有鈣化，在影像學(xué)上對比增強(qiáng)不明顯。

MRI對頂蓋膠質(zhì)瘤特別有用，其影像學(xué)外觀通常是均勻的，具有非增強(qiáng)的頂蓋板增厚。這些腫瘤的非浸潤性特征、背側(cè)外生性生長模式及伴隨的腦積水均提示其為低級別腫瘤。

增強(qiáng)模式也可為診斷提供支持：Ⅰ級膠質(zhì)瘤常有彌漫性釓增強(qiáng)，Ⅱ級膠質(zhì)瘤常常無增強(qiáng)，而高級別腦橋膠質(zhì)瘤常有環(huán)狀增強(qiáng)。

頂蓋板腫瘤的診斷通常依據(jù)其特征性MRI表現(xiàn)及存在腦積水。

延髓-頸髓腫瘤的MRI信號特征與其他低級別星形細(xì)胞瘤相似，為T2高信號、T1低信號，通常存在囊性區(qū)域，往往位于背側(cè)外生性部分內(nèi)。有背側(cè)外生性部分的腫瘤常伴有腦積水。

治療方案 

在局灶性腦干膠質(zhì)瘤的治療中，手術(shù)切除、放療、化療都有各自的作用。

手術(shù)治療

對于手術(shù)路徑可抵達(dá)的局灶性腦干膠質(zhì)瘤，如某些病例的延髓-頸髓交界處腫瘤以及背側(cè)外生性腫瘤，優(yōu)選手術(shù)切除。

PET可精確定位腦干腫瘤內(nèi)較高級別區(qū)域，可幫助指導(dǎo)活檢部位。對于禁忌切除的兒童和成人患者，立體定向活檢能提供重要的組織學(xué)和分子信息，以指導(dǎo)進(jìn)一步治療。

已行切除的腫瘤中大約有30%會出現(xiàn)進(jìn)展并需要進(jìn)一步治療。如果手術(shù)路徑可抵達(dá)病變，可考慮再次手術(shù)。

對于其他患者，最合理的方案分別是對兒童進(jìn)行化療和對成人進(jìn)行局部放療。

放療 

對于手術(shù)路徑不能抵達(dá)的腦干局灶性腫瘤，放療是重要替代手段。采用標(biāo)準(zhǔn)分割的外照射治療可控制約50～70%的局灶性病變。這種療法的總放射劑量為54Gy，分為一日1次、一周5日，共6周，對有限的病灶體積照射，照射邊緣控制在0.5～1cm。 

盡管放療可實現(xiàn)長期無進(jìn)展生存，但可伴嚴(yán)重并發(fā)癥，特別是對極年幼的兒童。長期影響包括：垂體和下丘腦受到放射后引起生長減緩和其他內(nèi)分泌疾病，認(rèn)知和聽力障礙，可導(dǎo)致腦卒中的血管狹窄，以及治療引起的繼發(fā)性惡性腫瘤的風(fēng)險。因此，放療應(yīng)盡量僅限于成人和年齡較大的兒童，以盡可能降低遠(yuǎn)期并發(fā)癥發(fā)生率。

化療

化療，在避免或推遲腦干膠質(zhì)瘤患兒接受放療中的作用越來越重要。 

化療可使腫瘤生長保持穩(wěn)定，還能避免或推遲年幼兒童的放療需求，對生存質(zhì)量產(chǎn)生顯著積極影響。獲得上述作用的同時不會降低確定性治療的療效，因為并未發(fā)現(xiàn)在化療時或化療后進(jìn)展的腫瘤對放療的反應(yīng)降低。

每周接受長春新堿和卡鉑治療的低級別膠質(zhì)瘤兒童中，約40%得到客觀緩解，疾病在一段時間內(nèi)保持穩(wěn)定的比例可能更高。

頂蓋腫瘤

起源于中腦背側(cè)的較小頂蓋膠質(zhì)瘤，通常引起導(dǎo)水管梗阻，并伴有顱內(nèi)壓增高的癥狀。頂蓋腫瘤的初始治療是通過腦室腹腔(VP)引流分流腦脊液(CSF)，更可取的是采用第三腦室造口術(shù)。

頂蓋膠質(zhì)瘤的自然病程一般較長，即使采用現(xiàn)代神經(jīng)外科方法也可能出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥。除非出現(xiàn)不典型的特征，一般無需活檢，許多低級別頂蓋膠質(zhì)瘤最初可觀察處理，無需除分流外的其他任何干預(yù)。

已病理取樣的頂蓋膠質(zhì)瘤中，組織病理學(xué)特征大多類似于毛細(xì)胞型星形細(xì)胞瘤。

僅接受分流術(shù)的患者中有較高比例可保持無進(jìn)展而無需進(jìn)一步治療。有研究發(fā)現(xiàn)，10年無進(jìn)展生存率和總生存率分別為49%和84%。

頂蓋膠質(zhì)瘤進(jìn)展的危險因素包括：就診時病灶大小超過10cm³、病變有對比增強(qiáng)和囊性改變。

解除顱內(nèi)壓增高后，持續(xù)存在癥狀或進(jìn)行性增大的腫瘤應(yīng)接受手術(shù)治療(可能性較小)、化療或局部放療(若不能化療)。極年幼兒童的腫瘤進(jìn)展可嘗試化療，目標(biāo)為使腫瘤生長保持穩(wěn)定。

背側(cè)外生性膠質(zhì)瘤 

依賴于手術(shù)切除(只要有可能進(jìn)行)。安全切除一般需要術(shù)中引導(dǎo)以實現(xiàn)最大程度的腫瘤切除。然而，由于此類病變大多起源于第四腦室底，所以無法全部切除。

盡管通常不能完全切除腫瘤，但大多數(shù)患兒的長期情況較好。

術(shù)后不需要進(jìn)行常規(guī)的放療，應(yīng)僅在罕見的高級別膠質(zhì)瘤患者或首次切除后進(jìn)展迅速的低級別膠質(zhì)瘤患者中考慮進(jìn)行術(shù)后放療。可通過再切除、放療或化療治療晚期復(fù)發(fā)。

除了低級別星形細(xì)胞瘤外，在此區(qū)域還可觀察到節(jié)細(xì)胞膠質(zhì)瘤。這類腫瘤的診斷和治療與低級別星形細(xì)胞瘤相似。此外，約60%的節(jié)細(xì)胞膠質(zhì)瘤存在BRAF V600E突變。

延髓腫瘤

起源于延髓內(nèi)部，或者位于面神經(jīng)丘平面(位于第四腦室底的腦橋部分)的腫瘤常不能行手術(shù)。因此，首選化療，或?qū)Τ扇诵蟹暖煛?/span>

延髓-頸髓腫瘤

首選手術(shù)，約75%的病例可實現(xiàn)肉眼下全切[。對于典型的低級別腫瘤，長期生存的概率很大，術(shù)后不需要化療或放療。

如果術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)或進(jìn)展，可采用化療(針對兒童患者)或放療(針對成人患者)進(jìn)行治療。由于該部位的許多節(jié)細(xì)胞膠質(zhì)瘤都存在BRAF V600E突變，必要時可指導(dǎo)靶向治療。

囊性腫瘤

一些低級別膠質(zhì)瘤有囊性成分。在這種情況下，這些腫瘤的生物學(xué)行為可能獨(dú)立于其實性成分。囊液蓄積可導(dǎo)致神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙及癥狀，必需進(jìn)行治療。

這類囊性病灶的處理頗為棘手?；局委煱ㄒ?。囊液再蓄積的治療方法包括反復(fù)引流、嘗試移除囊壁、用于低級別膠質(zhì)瘤的全身性化療、局部放療，偶爾還包括向囊腔內(nèi)注入博來霉素或干擾素α。

預(yù)后

許多研究顯示，腦干低級別膠質(zhì)瘤患兒的長期生存率接近100%。另一方面，無進(jìn)展生存率為40～70%，長期失能較常見。發(fā)生這類失能的原因包括治療相關(guān)的并發(fā)癥和腫瘤相關(guān)的神經(jīng)功能受損，后者源于腦干、長神經(jīng)束和腦神經(jīng)受壓。

已有研究發(fā)現(xiàn)，一些分子特征是重要的預(yù)后標(biāo)志，例如，周期素依賴性激酶抑制劑2A(CDKN2A)缺失是一種高危特征。

神經(jīng)功能和認(rèn)知功能結(jié)局

兒童期CNS腫瘤幸存者通常存在一定程度的神經(jīng)認(rèn)知功能障礙。障礙程度主要取決于接受治療時的年齡及放療劑量。這些并發(fā)癥詳見其他專題。

對于局灶性腦干腫瘤的幸存者，就診時癥狀的持續(xù)時間及腫瘤相關(guān)失能的嚴(yán)重程度，是預(yù)測患者遠(yuǎn)期神經(jīng)功能結(jié)局最重要的參數(shù)[20-22,117]。需要植入腦室腹腔(ventriculoperitoneal, VP)分流管的腫瘤患者還可出現(xiàn)長期置管相關(guān)遠(yuǎn)期并發(fā)癥，包括感染風(fēng)險和需要手術(shù)修正分流。

生存期是最重要的長期結(jié)局，但是因為大多數(shù)患者可以生存數(shù)十年，所以必須考慮到其他因素。隨著有多種其他治療方案可供選擇，手術(shù)應(yīng)致力于確認(rèn)腫瘤生物學(xué)特性；首要目標(biāo)是將并發(fā)癥發(fā)生率降到最低，而不是完全切除腫瘤。同樣，放療的遲發(fā)性并發(fā)癥也支持使用效果稍差但遠(yuǎn)期并發(fā)癥明顯更少的方案，例如化療。

治療策略必須個體化，考慮患者的身體、遺傳和認(rèn)知因素。例如對于某些患者，特別是1型神經(jīng)纖維瘤病患者，如果腫瘤進(jìn)展有限且無癥狀，可推遲治療。對于大多數(shù)其他患者，切除不完全的腫瘤將復(fù)發(fā)，很可能就不應(yīng)推遲治療。

越來越多的證據(jù)提示，多學(xué)科評估對于CNS腫瘤幸存者十分重要。除了關(guān)注治療相關(guān)的身體和醫(yī)學(xué)問題(如癲癇發(fā)作的控制、身體和技能康復(fù)訓(xùn)練)外，還必須關(guān)注患者的認(rèn)知功能。即使是僅接受手術(shù)的低級別腦干膠質(zhì)瘤患者也可出現(xiàn)嚴(yán)重功能受損，這表明應(yīng)將所有患者視為存在風(fēng)險。為了處理這類問題，需要心理學(xué)家、神經(jīng)心理醫(yī)生及學(xué)校聯(lián)絡(luò)專員介入。因為兒童期需要不斷學(xué)習(xí)新能力，在某個時間點(diǎn)能達(dá)到與年齡相應(yīng)的能力并不能確保在以后能繼續(xù)達(dá)到相應(yīng)的發(fā)育里程碑。

成人腦干膠質(zhì)瘤

腦干膠質(zhì)瘤在成人中比兒童中少見。除中腦背側(cè)(頂蓋)膠質(zhì)瘤外，成人腦干膠質(zhì)瘤的臨床行為更接近成人幕上膠質(zhì)瘤。

頂蓋膠質(zhì)瘤

在成人中罕見，占腦干腫瘤的10%以下?；颊呖赡軣o癥狀，偶然發(fā)現(xiàn)有腫塊，或者可表現(xiàn)為繼發(fā)性梗阻性腦積水。與兒童一樣，成人腦積水可通過腦室腹腔分流術(shù)治療。部分患者需要放療來控制病灶進(jìn)行性增大，而無癥狀患者?？山邮苡^察處理和連續(xù)影像學(xué)檢查。成人患者的自然病程，中位生存期超過10年。