肌萎縮側(cè)索硬化癥（ALS）俗稱漸凍癥，是一種以腦運動皮質(zhì)、腦干和脊髓運動神經(jīng)元退行性改變?yōu)樘卣鞯倪M行性麻痹行疾病，其臨床表現(xiàn)主要為逐漸加重的肌肉無力、萎縮、肌束震顫、延髓麻痹及椎體損害，最終導致吞咽困難，呼吸肌無力而死亡。ALS的核心病理改變?yōu)檫\動皮質(zhì)及脊髓運動神經(jīng)元凋亡，伴隨有星形膠質(zhì)細胞、小膠質(zhì)細胞及少突膠質(zhì)細胞增生的神經(jīng)炎癥反應。ALS的另一個典型病理學特征是脊髓下行運動神經(jīng)元和外周肌肉的神經(jīng)肌肉接頭的退化和功能喪失以及外周肌肉系統(tǒng)的萎縮和痙攣。

全球范圍內(nèi)的流行病學調(diào)查顯示，每年新發(fā)ALS患者為每10萬人中1-2例，發(fā)病率和患病率隨著年齡的增大而增加，大約10%的ALS為家族遺傳性，其余為散發(fā)性。對ALS致病基因與致病機制的研究一直是該領(lǐng)域的研究熱點。自從第一個ALS致病基因SOD1被報道以來，一共有近50個基因相繼被報道，其突變/功能異常參與或者影響了ALS的發(fā)生和發(fā)展，其中包括TDP43、FUS、C9orf72、HNRNPA1、SQSTM1、VCP、OPTN、PFN、CHCHD2以及CHCHD10等。這些基因廣泛參與了細胞內(nèi)蛋白質(zhì)穩(wěn)定性、RNA代謝及穩(wěn)定性和細胞骨架動態(tài)變化等過程的調(diào)控。其中TDP43、FUS、C9orf72和SOD1基因突變導致了約70%的家族遺傳性ALS的發(fā)生。TDP43和SOD1致病突變的病理學原因是突變蛋白在運動神經(jīng)元胞體中的異常累積導致的神經(jīng)毒性。正常生理狀態(tài)下，TDP43主要定位在運動神經(jīng)元的細胞核中，參與RNA代謝調(diào)控。TDP43由細胞核向細胞質(zhì)的轉(zhuǎn)定位和蛋白聚集體的累積是遺傳性和散發(fā)ALS的典型特征，常被認為是ALS病變運動神經(jīng)元的標志之一。

RNF220是中國科學院昆明動物研究所研究員毛炳宇團隊鑒定的一個新的泛素連接酶，在神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育中具有重要作用。該團隊早期研究發(fā)現(xiàn)，泛素連接酶RNF220通過調(diào)控不同靶蛋白不同類型的泛素化修飾參與多個神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育過程的調(diào)控。雖然RNF220-/-小鼠出生致死，但是約1/3的RNF220+/-小鼠成年后表現(xiàn)出進行性的運動障礙，最后癱瘓而死。開放場和轉(zhuǎn)棒等行為學分析發(fā)現(xiàn)，RNF220+/-小鼠的運動能力顯著降低。通過組織切片和病理學染色分析發(fā)現(xiàn)，RNF220在成年小鼠的脊髓運動神經(jīng)元中特異表達，且其蛋白主要定位在細胞質(zhì)中；與野生型小鼠相比，RNF220+/-小鼠脊髓運動神經(jīng)元細胞中的TDP43蛋白表現(xiàn)出由細胞核到細胞質(zhì)的轉(zhuǎn)定位現(xiàn)象且蛋白水平增多；RNF220+/-小鼠的腓腸肌肌纖維的直徑變小，表現(xiàn)出萎縮現(xiàn)象且肌肉出現(xiàn)去神經(jīng)支配現(xiàn)象。因此，RNF220+/-小鼠表現(xiàn)出類似人ALS的行為和病理學特征。體內(nèi)外的生化分析發(fā)現(xiàn)，RNF220通過促進TDP43蛋白K48類型的經(jīng)典泛素化修飾參與TDP43蛋白穩(wěn)定性的調(diào)控。

該研究揭示了ALS相關(guān)蛋白TDP43穩(wěn)定性調(diào)控新機制，豐富了人們對ALS致機理的認識，為ALS的診療提供了新的潛在靶標和動物模型支撐。近日，該研究結(jié)果以Haploinsufficiency of the TDP43 ubiquitin E3 ligase RNF220 leads to ALS-like motor neuron defects in mouse為題發(fā)表在Journal of Molecular Cell Biology上。昆明動物所副研究員馬鵬程和博士研究生李雨薇為文章共同第一作者，毛炳宇為文章通訊作者。該研究工作得到國家自然科學基金和云南省重點項目的支持。(生物谷Bioon.com）