反合成分析基本原則

·對(duì)稱部分先切割, 可簡(jiǎn)化合成路線

·不穩(wěn)定結(jié)構(gòu)先切割、或先轉(zhuǎn)化官能團(tuán)

·影響反應(yīng)活性或選擇性的基團(tuán)先轉(zhuǎn)化

·C—X鍵相鄰的C—C鍵優(yōu)先切割

·C —Z鍵優(yōu)先切割(酰胺、酯、醚)

·切割點(diǎn)優(yōu)先選擇中部，提高合成匯聚性

·C—C鍵優(yōu)先切割多分叉點(diǎn)

·多環(huán)分子公共原子間的鍵優(yōu)先切割

·C=C優(yōu)先切割

·官能團(tuán)轉(zhuǎn)換

–官能團(tuán)轉(zhuǎn)換三種方式（FGI、FGA、FGR）

–官能團(tuán)轉(zhuǎn)換主要目的

·將目標(biāo)分子轉(zhuǎn)換成更易制備的前體化合物—替代目標(biāo)分子（Alternative target molecule）；

·將目標(biāo)分子中不適用的官能團(tuán)轉(zhuǎn)換成所需形式，或添加可去除的必需官能團(tuán)；

·添加活化基、保護(hù)基、阻斷基、或誘導(dǎo)基，提高反應(yīng)的選擇性。

現(xiàn)代有機(jī)合成路線設(shè)計(jì)的著名專家 E. J. Corey 的一本專著《化學(xué)合成的邏輯學(xué)》（The Logic of Chemical Synthesis），其中重點(diǎn)介紹了有機(jī)合成路線設(shè)計(jì)的五大策略，使我們對(duì)有關(guān)路線設(shè)計(jì)的策略思想有更高的提高。

Corey根據(jù)他的極為豐富的有機(jī)合成路線設(shè)計(jì)經(jīng)驗(yàn)，將有關(guān)有機(jī)合成路線設(shè)計(jì)的總的策略分為五個(gè)方面，被稱為“五大策略”。這就是：

1. 基于轉(zhuǎn)化方式的策略（Transform-basedstrategies）  

2. 基于結(jié)構(gòu)目標(biāo)的策略（Structural-goalstrategies）

3. 拓?fù)鋵W(xué)的策略（Topologicalstrategies）

4. 立體化學(xué)的策略（Stereochemicalstrategies）

5. 基于官能團(tuán)的策略（Functionalgroup-based  strategies）

無(wú)論是何種策略，Corey在反合成思考中是很重視對(duì)目標(biāo)物“分子復(fù)雜度（molecularcomplexity）”的逐步減小。

所謂分子復(fù)雜度是由分子的大?。╩olecularsize）、所有的元素和官能團(tuán)、環(huán)的結(jié)構(gòu)和數(shù)量（Corey把這種cyclic connection 就稱為 topology）、立體中心的數(shù)目或密度、化學(xué)活潑性與結(jié)構(gòu)穩(wěn)定性（即動(dòng)力學(xué)和熱力學(xué)穩(wěn)定性）等各種因素綜合組成的。一個(gè)復(fù)雜分子的成功的合成就在于對(duì)其進(jìn)行反合成分析時(shí)，正確的邏輯推導(dǎo)以逐步減少分子復(fù)雜度。

1. 基于轉(zhuǎn)化方式的策略（Transform-based strategies）

 選擇有高效的，簡(jiǎn)化的轉(zhuǎn)化方式，以列出一條起自目標(biāo)物（TGT或goal）的反合成路線，也可以分成多個(gè)反合成步驟（antisynthetic steps），而有多個(gè)亞目標(biāo)物（sub-goals）。

基于轉(zhuǎn)化方式的策略就是在合成的幾個(gè)關(guān)鍵反應(yīng)上選擇最佳的單元合成反應(yīng)。

2. 基于結(jié)構(gòu)目標(biāo)的策略（Structural-goalstrategies）

從目標(biāo)物的分子結(jié)構(gòu)出發(fā)考慮引向一個(gè)有效的前體，可以是中間體，逐步反推到合成的起始物。也可以有多條反合成路線而再加以比較。也可以雙向探索（bidirectional search），即從目標(biāo)物反推到某中間體，再由已有的原料出發(fā)列出合成此中間體的路線。

在目標(biāo)物分子結(jié)構(gòu)已知的前提下，可以探索是由哪些部分聯(lián)結(jié)起來(lái)組成目標(biāo)物的，也就是在反合成中目標(biāo)物分子可拆成哪些部分使合成能有效地，簡(jiǎn)化地進(jìn)行。

此時(shí)，應(yīng)考慮：根據(jù)目標(biāo)分子的結(jié)構(gòu)，可分成不變的主體結(jié)構(gòu)（也可以將主體結(jié)構(gòu)分成幾個(gè)部分，Corey 都稱它們?yōu)?building blocks）和含有反合成子的亞結(jié)構(gòu)（retron-containing subunits，反合成中要變化的）。這步探索就是為了找到目標(biāo)結(jié)構(gòu)（S-goal），并由此找到目標(biāo)起始物，即原料（SM-goal）。

3. 拓?fù)鋵W(xué)的策略（Topological strategies）

   這里應(yīng)用了數(shù)學(xué)上的名詞“拓?fù)鋵W(xué)”，其化學(xué)含義就是從目標(biāo)分子的鍵的聯(lián)結(jié)（connection）方式出發(fā)，考慮一個(gè)或幾個(gè)斷鍵（disconnections）的地方，著手反合成的思路。

   它有一整套斷開位置規(guī)律的總結(jié)，可分成無(wú)環(huán)鍵和環(huán)鍵，環(huán)鍵又可分成孤立環(huán)、螺環(huán)、稠環(huán)、橋環(huán)等體系。當(dāng)然，反合成分析時(shí)，有一些環(huán)可以保持的，即作為不變的主體結(jié)構(gòu)（building blocks）對(duì)待。反合成中，這些環(huán)保持不變。合成時(shí)，他們直接來(lái)自原料。

非環(huán)鍵的斷開可有如下規(guī)律：

（1）確定可保持的主體結(jié)構(gòu)。芳環(huán)、芳烷、烷基可屬于此類結(jié)構(gòu)。要考慮到它們應(yīng)達(dá)到最大利用效率。如能保持一個(gè)芳烷基要比保持一個(gè)芳基為好。這樣才能是合成達(dá)到較高的簡(jiǎn)化。

（2）如環(huán)直接嵌入骨架中，不要在環(huán)旁切斷，而應(yīng)在離環(huán)1-3個(gè)碳原子處。有立體中心時(shí)，也在離該中心1-3個(gè)原子處切斷。在兩個(gè)官能團(tuán)之間，也在其中1-3個(gè)碳原子處斷開。

（3）碳原子和雜原子的連接處是切開的地方。

（4）如一個(gè)分子切開后，能出現(xiàn)兩個(gè)相同的部分，這是切開的好地方，會(huì)引來(lái)合成的簡(jiǎn)化。

孤立環(huán)的斷開

（1）不屬于要保持的，又處于分子骨架中間的單個(gè)的環(huán)可以考慮斷一個(gè)或兩個(gè)鍵。此時(shí)可考慮在雜原子旁斷開，能導(dǎo)致產(chǎn)生對(duì)稱結(jié)構(gòu)處更應(yīng)斷開。

（2）環(huán)中應(yīng)斷開那些容易合成的鍵，如內(nèi)酯、半縮醛、半縮酮等。

（3）三員環(huán)斷開時(shí)，當(dāng)然是 2+1 拆開；四員環(huán)斷開時(shí)應(yīng)是 2+2。

（4）有些環(huán)是優(yōu)先考慮拆開的，如內(nèi)酯、縮酮、內(nèi)酰胺、半縮酮等。

（5）有些多核稠環(huán)，如甾體化合物有特殊的斷開方法。

4.立體化學(xué)的策略（Stereochemicalstrategies）

    針對(duì)有立體結(jié)構(gòu)的目標(biāo)物，用立體化學(xué)的方法，即考慮到立體的關(guān)聯(lián)性，逐個(gè)地去除（remove）立體中心。在多個(gè)立體中心中要選擇暫時(shí)保留，還是首先去除。

在這一策略中，反合成時(shí)要考慮的是：立體復(fù)雜性的減小，即通過反合成逐步減小立體中心（注意：這里是立體中心，stereocenter，其含義包括手性中心、有E 與 Z 二式的雙鍵、還有像環(huán)己烷一樣的立體構(gòu)象等各種立體關(guān)系）的數(shù)目和密度，將它們進(jìn)行選擇性的移去。為此目的，就必須考慮立體簡(jiǎn)化轉(zhuǎn)化方式（stereosimplifyingtransform）的選擇，所需反合成子的建立，前體所有的空間環(huán)境等。這種前體也就是合成反應(yīng)時(shí)試劑所作用的底物（substracts）。

5.  基于官能團(tuán)的策略（Functionalgroup-based strategies）

根據(jù)目標(biāo)物分子所有的各官能團(tuán)選擇適當(dāng)?shù)墓倌軋F(tuán)變化方式。

官能團(tuán)按它們?cè)谟袡C(jī)合成中的作用可分成三類：

⑴ 在合成起最重要作用的官能團(tuán)。常見的有C=C，C=O，C=C，C—OH，—(CO)O—，—NH2，—NO2，—CN等；

⑵ 有一些官能團(tuán)在合成中，其作用要差一些，如—N=N—，—S—S—，R3P 等，但在某些場(chǎng)合下仍然起較好作用；

⑶ 有些官能團(tuán)不在分子的重要部位，而在周圍（peripheral），但在合成中起活化或控制作用，因而在目標(biāo)分子中可能沒有，而是在合成過程中再出現(xiàn)的。如—Hal， —P—，—SO2—，Me3Si— 以及各種硼烷等。這些周圍的官能團(tuán)還包括連接在基本基團(tuán)上的另一些基團(tuán)，如烯胺，鄰二羥基，亞硝基脲，β-羥基-α,β-烯酮，胍等。

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