來源：生物探索 2020-12-11 12:15

眾所周知，長(zhǎng)期或者過重的壓力感知會(huì)對(duì)人類和動(dòng)物的生育能力產(chǎn)生一些負(fù)面影響，急性應(yīng)激反應(yīng)可能會(huì)導(dǎo)致生殖延遲，而慢性應(yīng)激則可能會(huì)導(dǎo)致長(zhǎng)期不育。生殖功能是由下丘腦-垂體-性腺（HPG）激素軸調(diào)節(jié)的，下丘腦促性腺激素釋放激素（GnRH）神經(jīng)元可以調(diào)節(jié)垂體分泌黃體生成素(LH)和卵泡刺激素(FSH)，進(jìn)而維持最佳的生殖功能。

而應(yīng)激誘導(dǎo)的生殖功能障礙通常與下丘腦-垂體-腎上腺（HPA）軸的激活增加和糖皮質(zhì)激素持續(xù)釋放有關(guān)。但HPA軸的激活和糖皮質(zhì)激素水平升高是如何影響GnRH神經(jīng)元繼而抑制LH和FSH分泌的目前仍未可知。

近日，來自新西蘭奧塔哥大學(xué)的研究人員在《Journal of Neuroscience》上發(fā)表了題為RFamide-related peptide neurons modulate reproductive function and stress responses的研究成果，發(fā)現(xiàn)RFRP神經(jīng)元是壓力與不育之間的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子，其在緊張的情況下可能會(huì)通過感知糖皮質(zhì)激素的升高而變得活躍，進(jìn)而抑制LH的分泌，影響生殖系統(tǒng)。

RFamide相關(guān)肽3（RFRP-3）是RFRP神經(jīng)元分泌的肽，可以抑制GnRH的活性。前期研究發(fā)現(xiàn)，急性束縛應(yīng)激可抑制雄性小鼠的LH分泌，同時(shí)增加了RFRP神經(jīng)元的活化。

而RFRP神經(jīng)元中約有一半可以表達(dá)糖皮質(zhì)激素受體，且腎上腺切除術(shù)阻止了束縛應(yīng)激對(duì)Rfrp基因表達(dá)的影響。這表明，腎上腺糖皮質(zhì)激素在應(yīng)激狀態(tài)下會(huì)激活RFRP神經(jīng)元。由此引發(fā)一種猜測(cè)：RFRP神經(jīng)元可能是壓力誘導(dǎo)的HPG軸抑制的介體？

為了驗(yàn)證該猜想，研究人員首先構(gòu)建并驗(yàn)證了一種新穎的RFRP-Cre小鼠系，然后將其與Cre依賴性神經(jīng)元消融和DREADD技術(shù)結(jié)合使用，以選擇性消融，刺激和抑制RFRP神經(jīng)元，從而研究其在生育力和應(yīng)激反應(yīng)調(diào)節(jié)中的生理作用。

新型RFRP-Cre小鼠系的產(chǎn)生和驗(yàn)證

研究人員使用氯氮平-N-氧化物（CNO）急性激活試驗(yàn)小鼠的RFRP神經(jīng)元，發(fā)現(xiàn)糖皮質(zhì)激素釋放增加了約4倍。而RFRP神經(jīng)元的慢性激活引起了小鼠的生殖損傷，導(dǎo)致雄性小鼠的青春期延遲，雌性小鼠的發(fā)情周期延長(zhǎng)。

RFRP-hM3Dq神經(jīng)元激活延遲男性青春期發(fā)作并延長(zhǎng)女性周期長(zhǎng)度

使用白喉毒素使小鼠的RFRP神經(jīng)元消融后，發(fā)現(xiàn)其對(duì)糖皮質(zhì)激素濃度和小鼠的發(fā)情周期并未有任何影響。檢測(cè)其在基線期、30分鐘的束縛應(yīng)激和應(yīng)激期后的LH濃度和脈沖，發(fā)現(xiàn)與對(duì)照組小鼠表現(xiàn)出壓力誘導(dǎo)的LH濃度和脈沖被抑制相比，RFRP消融的雌性小鼠也并未表現(xiàn)出任何壓力誘導(dǎo)的LH濃度降低和脈沖抑制。

RFRP神經(jīng)元消融可防止急性應(yīng)激誘導(dǎo)的LH抑制

慢性糖皮質(zhì)激素治療能夠抑制雌性小鼠的LH脈沖，研究人員發(fā)現(xiàn)，當(dāng)使用慢性糖皮質(zhì)激素處理時(shí)，與對(duì)照組相比，RFRP神經(jīng)元沉默的雌性小鼠并未表現(xiàn)出束縛應(yīng)激誘導(dǎo)的LH分泌和脈沖抑制。而RFRP神經(jīng)元沉默的雄性小鼠卻表現(xiàn)出與對(duì)照組相似的皮質(zhì)酮誘導(dǎo)的LH濃度的顯著抑制和脈沖頻率。這也表明，下丘腦RFRP神經(jīng)元作為介質(zhì)抑制壓力誘導(dǎo)的脈動(dòng)性生殖激素分泌的這種作用是雌性（女性）特有的。

該研究的通訊作者Greg M. Anderson說：“對(duì)于掙扎于不育癥的女性，使用阻斷RFRP神經(jīng)元作用的藥物可能會(huì)是一種新穎的療法。而且據(jù)我們對(duì)這些神經(jīng)元的了解，這種藥物不會(huì)有任何副作用?！?生物谷Bioon.com）