1. 皮層擴(kuò)布性抑制

• 偏頭痛先兆的原因；

• 神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的自動(dòng)去極化狀態(tài)；

• 細(xì)胞外鉀離子濃度增加及興奮性谷氨酸濃度增加可誘發(fā)；

• 生物化學(xué)變化可以觸發(fā)腦膜三叉神經(jīng)末梢和三叉神經(jīng)血管系統(tǒng)的激活，導(dǎo)致頭痛的發(fā)生。

2. 三叉神經(jīng)血管學(xué)說

• 目前被廣為接受的偏頭痛發(fā)生機(jī)制；

• 三叉神經(jīng)節(jié)——三叉頸復(fù)合體——背側(cè)丘腦；

• 5-羥色胺（5-HT）、降鈣素基因相關(guān)肽（CGRP）、垂體腺苷酸環(huán)化酶激活肽（PACAP）等的參與。

3. 頭痛的基因分析

• 家族性偏癱型偏頭痛是一個(gè)罕見的單基因疾??；

• 其余類型偏頭痛非單基因疾?。?/span>

• 目前發(fā)現(xiàn)的相關(guān)基因有：激素相關(guān)基因、偏頭痛相關(guān)綜合征的基因、神經(jīng)肽相關(guān)基因及其他。

1. 前驅(qū)期

• 多于典型頭痛癥狀之前出現(xiàn)，最遠(yuǎn)可達(dá)頭痛前72 h；

• 可持續(xù)到頭痛期甚至頭痛后期；

• 癥狀表現(xiàn)不特異，臨床易忽視；

• 可能與下丘腦有關(guān)；

• 已被患者混淆為觸發(fā)因素。

2. 先兆期

• 1/3的偏頭痛患者經(jīng)歷過先兆——頭痛之前出現(xiàn)的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀；

• 先兆多持續(xù)5~60min，但有報(bào)道26%的患者先兆可長(zhǎng)于1 h，甚至有5%的患者可長(zhǎng)于4 h；

• 先兆多于頭痛之前出現(xiàn)，可持續(xù)至頭痛期，部分先兆在頭痛期開始出現(xiàn)；

• 視覺先兆是最常見的先兆（90%）；

• 機(jī)制與皮層擴(kuò)布性抑制有關(guān)。

3. 頭痛期

• 頭痛持續(xù)4~72 h（未治療或治療不成功）；

• 至少有以下2個(gè)特點(diǎn)：?jiǎn)蝹?cè)、搏動(dòng)性、疼痛為中重度、日?；顒?dòng)（如走路或上臺(tái)階）會(huì)使頭痛加劇；

• 頭痛時(shí)至少有以下1個(gè)特點(diǎn)：惡心和/或嘔吐、畏光和畏聲。

4. 頭痛后期

• 癥狀不特異，與前驅(qū)期表現(xiàn)類似，最常見包括疲憊感、注意力集中障礙、頸部僵硬等；

• 目前研究尚少。

1. 發(fā)作間期

偏頭痛患者在發(fā)作間期表現(xiàn)“周期性”的三叉神經(jīng)脊束核活性下降，在一次發(fā)作后這種活性下降最為明顯并且隨著下一次發(fā)作的接近越來越不明顯。這種周期性變化提示三叉神經(jīng)脊束核可能接受自上而下的神經(jīng)調(diào)控，患者表現(xiàn)出不同的“頭痛易感性”。

2. 前驅(qū)期

對(duì)硝酸甘油誘發(fā)的偏頭痛患者的正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層顯像研究發(fā)現(xiàn)，在前驅(qū)期患者就出現(xiàn)了下丘腦、中腦腹側(cè)被蓋區(qū)及中腦導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)的活化。而此時(shí)頭痛并未出現(xiàn)，提示下丘腦可能與前驅(qū)癥狀及頭痛的“啟動(dòng)”有關(guān)。

3. 先兆期

皮層擴(kuò)布性抑制：起源于視皮層的充血帶；以2~5 mm/min的速度擴(kuò)布，擴(kuò)布后轉(zhuǎn)為抑制，表現(xiàn)為腦血流減少；與神經(jīng)元及膠質(zhì)細(xì)胞的去極化及之后持續(xù)的抑制有關(guān)；可能是偏頭痛先兆產(chǎn)生的原因。

4. 頭痛期

偏頭痛患者在頭痛發(fā)作期出現(xiàn)扣帶回、聽皮層、頂枕交界、中腦、中腦導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)、中縫核等區(qū)域的活性增強(qiáng)。另外，即使發(fā)作終止，腦干的活性增強(qiáng)在頭痛緩解的早期仍然存在，提示其在偏頭痛發(fā)生及維持中的重要作用。

1. 腦干

• 腦干下行系統(tǒng)，尤其是延髓腹外側(cè)區(qū)-中腦導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)，對(duì)疼痛調(diào)節(jié)具有重要作用；

• 5-HT、內(nèi)源性大麻素等介質(zhì)參與調(diào)控。

2. 下丘腦

• 與皮層、中腦導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)、藍(lán)斑、三叉神經(jīng)脊束核等存在廣泛的上/下行投射，參與痛覺傳遞的調(diào)控；

• 內(nèi)分泌/代謝調(diào)控；

• 影響偏頭痛的多種非頭痛癥狀（睡眠、飲食、情緒、自主神經(jīng)癥狀……）；

• 多種神經(jīng)遞質(zhì)/神經(jīng)肽參與（多巴胺、PACAP、食欲素A/B、瘦素、神經(jīng)肽Y）。

3. 丘腦

• 痛覺傳遞的三級(jí)中樞，痛覺調(diào)控的重要靶點(diǎn)；

• 丘腦神經(jīng)元的敏化是偏頭痛患者出現(xiàn)皮膚異常疼痛（尤其是顱外）的重要原因。

4. 皮層

• 痛覺產(chǎn)生的高級(jí)中樞；

• 皮層擴(kuò)布性抑制可能是偏頭痛先兆的起源；

• 皮層擴(kuò)布性抑制可能通過引發(fā)內(nèi)環(huán)境紊亂誘導(dǎo)神經(jīng)源性炎癥從而激活三叉神經(jīng)血管系統(tǒng)導(dǎo)致頭痛。

最近研究發(fā)現(xiàn)，患者偏頭痛發(fā)作時(shí)島葉（IC）被激活，CGRP對(duì)IC皮層具有以下作用：

• CGRP在IC產(chǎn)生劑量依賴的突觸增強(qiáng)作用，不依賴于N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受體；

• CGRP可增強(qiáng)突觸前谷氨酸釋放，但突觸后機(jī)制還需驗(yàn)證；

• CGRP1受體及腺苷酸環(huán)化酶1（AC1）-蛋白激酶A（PKA）通路具有重要地位；

• 選擇性AC1抑制劑（NB001）有望成為靶向治療偏頭痛的新型藥物。

頭痛管理

治療靶點(diǎn)

偏頭痛的精準(zhǔn)治療——CGRP

偏頭痛的精準(zhǔn)治療

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撰寫 | 董曉慧

審校 | 丁慧鑫