肺癌患者對EGFR、ALK這兩大著名的驅(qū)動基因，一般都不會陌生，畢竟一個是“東亞突變”，一個是“黃金突變”，而且也有各種靶向藥可用，治療效果也不錯。

但肺癌中其它的驅(qū)動基因，患者也得有所了解，因為隨著科學(xué)的進步、藥物研發(fā)的深入，此前很多無藥可用的靶點，都涌現(xiàn)了一些很有潛力的新藥，如果因為信息不對稱錯過治療機會，就實在可惜了。

這次我們要介紹的，是肺癌中另一種知名度較高的驅(qū)動基因——MET基因異常。說基因異常而不用突變，是因為MET基因有多種異常的形態(tài)，在肺癌中常見的包括突變、擴增、重排等等，不能用“突變”兩個字來概括。

MET基因異常不僅自己花樣百出，還經(jīng)常和其它驅(qū)動基因攪在一起。比如臨床上EGFR靶向藥的獲得性耐藥，就有不少是MET基因異常在作祟，這也讓MET異常吸引了醫(yī)學(xué)界的高度關(guān)注。

但科研證據(jù)也顯示，不同的MET異常，對癌癥的驅(qū)動效果也不一樣。目前被靶向治療重點針對的，主要是MET擴增和MET基因14號外顯子跳躍突變（MET ex14 mut+）。

這兩種異常的發(fā)生率，在非小細胞肺癌中大約都是1-5%，不算罕見[1]。確認Met ex14+，通過基因測序就可以完成，但MET擴增的問題會復(fù)雜一些，因為國際上目前還沒有對擴增的標準達成共識。

一些臨床試驗的數(shù)據(jù)顯示，可能只有患者的MET基因擴增達到3倍以上（MET：CN＞3），MET靶向治療才能起效。這和乳腺癌HER2突變的情況有些類似，如果檢測結(jié)果弱陽性或者中陽性，靶向治療效果可能并不好。

說完MET基因的異常類型和確認方式，就該說說治療了。目前針對MET異常的藥物可以分為兩類，一類是靶點包括MET在內(nèi)，但并不專門針對MET的多靶點藥物，比如克唑替尼（Crizotinib）、卡博替尼（Cabozantinib）等。

第二類就是專門針對MET異常開發(fā)的新藥了，有酪氨酸激酶抑制劑（TKI）、有單抗類藥物，甚至還有抗體偶聯(lián)藥物（ADC）。2020年，相繼有兩種針對MET ex14+的TKI類新藥獲批上市，填補了MET異常肺癌患者靶向治療的空白。

首先是今年3月，替泊替尼（Tepotinib, Tepmetko）在日本獲批上市，作為批準依據(jù)的VISION試驗結(jié)果，則在今年的美國臨床腫瘤學(xué)會（ASCO）年會上公布。

VISION試驗共入組了99例MET ex14+突變的非小細胞肺癌患者，患者接受tepotinib治療的客觀緩解率（ORR）達到46.5%，疾病控制率（DCR）為65.7%，中位緩解持續(xù)時間（DoR）為11.1個月，可以說療效不錯。

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美國FDA則在5月批準了另一種MET抑制劑卡馬替尼（Capmatinib, Tabrecta）上市。臨床II期試驗GEOMETRY mono-1當中，卡馬替尼一線和二線治療MET ex14+突變非小細胞肺癌患者的ORR，分別為68%和41%，結(jié)果也在ASCO年會公布。

同樣在ASCO年會上，另一種國產(chǎn)MET抑制劑沃利替尼（Savolitinib）也公布了治療MET ex14+患者的臨床早期試驗數(shù)據(jù)，它的療效與另外兩種MET抑制劑相當，因此這三種藥物，目前可以說是“三足鼎立”。

而在治療MET擴增患者方面，這三種MET抑制劑都在搭配不同的EGFR靶向藥，對EGFR靶向治療后出現(xiàn)的繼發(fā)性耐藥，進行初步的臨床探索。

比如沃利替尼+奧希替尼方案的TATTOO試驗中，報告的最高客觀緩解率達到了67%，治療的PFS也達到9-11個月[2]。而搭配一代靶向藥吉非替尼使用的替泊替尼和卡馬替尼，在ORR和PFS方面數(shù)據(jù)就要稍差一些。

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但這幾種MET抑制劑的臨床探索，在模式上還不能說是最優(yōu)的。前面我們也介紹過，MET異常往往會與EGFR、ALK等驅(qū)動基因突變共同出現(xiàn)，但在MET抑制劑單藥治療MET ex14+的臨床試驗中，入組的都是其它驅(qū)動基因陰性的患者。

如果患者合并了EGFR突變等情況，那么MET抑制劑的療效就是個未知數(shù)了。而針對MET擴增耐藥，雖然MET抑制劑聯(lián)合EGFR靶向藥，尤其是聯(lián)合三代的奧希替尼療效不錯，但兩種藥物一起使用比較繁瑣，也有安全性方面的問題。

有沒有一種藥物，能夠同時破解MET異常和EGFR突變這兩大難題呢？還真的有，就是新藥Amivantamab（JNJ-6372），它是一種雙特異性抗體（BiTE）類靶向藥。

Amivantamab和其它針對MET異常藥物最大的不同，就是作為雙特異性抗體，能同時針對MET異常和EGFR突變。此前的單抗藥物只針對MET異常，在臨床試驗中都失敗了，但目前看來Amivantamab有著超越這些單抗的巨大潛力[3]。

今年5月份，Amivantamab被FDA授予了治療EGFR20號外顯子插入突變（exon20ins）患者的突破性療法資格（Breakthrough Therapy）。exon20ins此前被視為很難靶向的一種EGFR突變，現(xiàn)有靶向藥物的療效，甚至明顯不如化療。

但用上Amivantamab治療，實現(xiàn)了36%的ORR，中位無進展生存期（PFS）也達到8.3個月，優(yōu)于過往的化療數(shù)據(jù)，更是EGFR靶向治療目前的最佳表現(xiàn)[4]，這也讓業(yè)內(nèi)非常看好Amivantamab的前景。

雖然Amivantamab還沒有專門針對MET擴增或MET ex14+患者的臨床試驗數(shù)據(jù)，但我們可以從它治療EGFR靶向藥耐藥患者中的一些數(shù)據(jù)，初步推測它的療效。

2019年ASCO年會上公布的臨床早期數(shù)據(jù)顯示，Amivantamab用于58例接受過奧希替尼治療后出現(xiàn)耐藥的患者，有16例患者實現(xiàn)了部分緩解，客觀緩解率達到28%。這16例患者當中，就有3例是MET擴增的患者[5]。

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至于Amivantamab治療MET ex14+患者的數(shù)據(jù)，現(xiàn)在還比較缺乏，這就需要更多的患者參與到臨床試驗當中來，既為自己爭取更好的治療機會，也能為靶向治療的發(fā)展出一份力。

肺騰了解到，目前正在開展Amivantamab治療MET擴增或MET14號外顯子跳躍突變非小細胞肺癌患者的臨床招募，主要標準如下：

注：以上為部分重要入選標準及排除標準，最終能否入選需要由研究醫(yī)生判定。