ctDNA作為一種非侵入性、實時反映腫瘤狀態(tài)的診斷方法，自問世以來便廣受關(guān)注，相關(guān)應(yīng)用探索層出不窮。今年的ASCO， ctDNA 在肺癌領(lǐng)域中的應(yīng)用探索相比以往更多集中在臨床實際應(yīng)用上，值得一看。
·ctDNA臨床應(yīng)用價值研究·
對于早中期腫瘤進行早診早干預(yù)，是患者獲益的一大關(guān)鍵因素。ctDNA液體活檢在早中期腫瘤術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險評估、治療療效等方面的應(yīng)用價值被越來越多的臨床研究證實。今年ASCO上，以下4篇ASCO研究成果討論了ctDNA液體活檢的臨床應(yīng)用價值，為腫瘤精準治療中的應(yīng)用提供了臨床依據(jù)。
ctDNA檢測可有效預(yù)測早期肺腺癌術(shù)后復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移情況（摘要號3537）
I期肺腺癌患者表現(xiàn)出高水平的遺傳異質(zhì)性，其基因組特征與腫瘤復(fù)發(fā)之間的關(guān)聯(lián)仍知之甚少，而破譯磨玻璃結(jié)節(jié)和實性結(jié)節(jié)亞組之間的遺傳特征的差異，對于早期肺腺癌的復(fù)發(fā)監(jiān)測具有重大的臨床意義。
發(fā)布結(jié)果的這項研究分析了86例中國I期肺腺癌患者的腫瘤組織和配對術(shù)后血漿樣本。I期肺腺癌中最常見的為EGFR和TP53基因突變，其他常見突變基因包括ALK、PIK3CA、STK11和MYC。術(shù)后隨訪期內(nèi)（中位隨訪時間21.54個月），ctDNA陽性與早期腫瘤復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移的可能性顯著相關(guān)，尤其是ctDNA樣本中EGFR突變狀態(tài)與較短的DFS顯著相關(guān)。
進一步分析磨玻璃結(jié)節(jié)和實性結(jié)節(jié)亞組間的差異發(fā)現(xiàn)，實性結(jié)節(jié)組（48％）中TP53突變的頻率顯著高于磨玻璃結(jié)節(jié)組（20％），表觀遺傳調(diào)控通路在磨玻璃結(jié)節(jié)組中富集，而細胞凋亡/細胞周期通路在實性結(jié)節(jié)組中富集。
結(jié)論：ctDNA陽性及ctDNA中EGFR突變狀態(tài)與早期肺腺癌術(shù)后復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移顯著相關(guān)，可有效預(yù)測早期肺腺癌術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移情況。與磨玻璃結(jié)節(jié)亞組相比，TP53突變在實性結(jié)節(jié)亞組中發(fā)生率更高，可能是肺腺癌發(fā)生和/或疾病進展的潛在致癌驅(qū)動因素。
圍手術(shù)期ctDNA檢測有助于識別可手術(shù)非小細胞肺癌中高復(fù)發(fā)風(fēng)險患者（摘要號9023）
發(fā)布結(jié)果的這項研究分析了兩組臨床研究中非小細胞肺癌患者術(shù)前、術(shù)后1個月及術(shù)后每3-6個月（最多3年）收集的外周血樣本，ctDNA中檢出的突變至少有一種在組織中同樣檢測到則定義為ctDNA陽性。
術(shù)前收集的117例樣本中31例檢測到ctDNA陽性，且與無復(fù)發(fā)生存時間（RFS）不良相關(guān)。術(shù)后1個月收集的116例樣本中13例檢測到ctDNA陽性，且與較短的RFS相關(guān)。術(shù)后ctDNA動態(tài)監(jiān)測發(fā)現(xiàn)，ctDNA陽性的患者（38/119，31.9％）發(fā)生疾病復(fù)發(fā)的可能性是ctDNA陰性患者的9倍以上，并且ctDNA監(jiān)測可早于影像學(xué)發(fā)現(xiàn)疾病復(fù)發(fā)（中位時間4.23個月）。
結(jié)論：圍手術(shù)期ctDNA動態(tài)監(jiān)測可以比影像學(xué)檢查更早發(fā)現(xiàn)疾病復(fù)發(fā)，圍手術(shù)期的ctDNA檢測可識別出復(fù)發(fā)風(fēng)險高的患者，有助于治療的提早干預(yù)。
·ctDNA追蹤輔助治療療效·
因為具有的無創(chuàng)/微創(chuàng)的優(yōu)勢，ctDNA在動態(tài)監(jiān)測治療療效方面價值顯著，本次ASCO有不少研究證實ctDNA可以輔助化療，靶向治療、免疫治療等多種治療方式的療效監(jiān)測。在肺癌的輔助治療檢測研究里，肺騰要給大家呈現(xiàn)的是兩項輔助化療和輔助靶向的研究。
（1）ctDNA動態(tài)監(jiān)測輔助化療療效（摘要號9067）
此項研究假設(shè)ctDNA可以快速評估含鉑化療的敏感性，對癌癥中心的19名小細胞肺癌患者進行ctDNA動態(tài)監(jiān)測發(fā)現(xiàn)，經(jīng)過一個周期的化療，PR組患者ctDNA明顯下降，下降倍數(shù)超過10倍的患者：
PFS明顯更好（P=0.0045）：
從研究中可得出結(jié)論：治療前單次檢測ctDNA狀態(tài)對于PFS沒有預(yù)測價值，但是ctDNA動態(tài)觀察在監(jiān)測臨床上進行的輔助化療是必要且有意義的。
（2）ctDNA輔助監(jiān)測靶向治療預(yù)后（摘要號9532）
S1403研究中則發(fā)現(xiàn)了ctDNA監(jiān)測靶向治療療效的有效性。該研究旨在評估EGFR突變非小細胞肺癌患者阿法替尼+/-西妥昔單抗療效。研究前瞻性采集了ctDNA標本，發(fā)現(xiàn)第三周期第一天（C3D1）ctDNA下降的患者有著更好的PFS和OS。
這項研究結(jié)果提示ctDNA動態(tài)監(jiān)測在非小細胞肺癌靶向藥物治療中的預(yù)后作用。
·ctDNA與腦轉(zhuǎn)移研究·
目前，隨著肺癌精準治療時代到來，基因檢測在肺癌患者治療中起非常重要的作用。20%~65%的肺癌患者在確診時即發(fā)生腦轉(zhuǎn)移，由于顱內(nèi)外病灶存在差異，《中國肺癌腦轉(zhuǎn)移診治專家共識》推薦腦脊液用于腦轉(zhuǎn)移患者的基因突變檢測。但是，腦脊液的ctDNA檢出率較低，不足60%，盲目送檢可能導(dǎo)致部分患者過度檢測。如何進一步精準篩選出適合腦脊液檢測的人群，以使臨床獲益最大化，是目前一大難題。
為了解決以上難題，中山大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院陳麗昆教授團隊開展一項臨床因素建立模型進行優(yōu)勢人群篩選的研究。該研究首次系統(tǒng)分析影響腦脊液ctDNA檢出的臨床因素，特別是顱內(nèi)病灶的特征信息，并開發(fā)臨床簡約模型進行優(yōu)勢人群篩選，以求使患者獲益最大化。對于優(yōu)勢人群通過腦脊液檢測提示后續(xù)治療策略；對于不適合腦脊液檢測的人群，減少其等待時間，確?；颊呒皶r接受治療。
在這項研究中，陳麗昆教授領(lǐng)導(dǎo)的團隊從67名患有腦轉(zhuǎn)移的肺癌患者中獲得了腦脊液樣本以及匹配的顱外組織或血液樣本，并對425個癌癥相關(guān)的基因進行了測序。他們還測定了臨床因素對是否能檢測到ctDNA的影響，包括年齡、性別、腫瘤大小、病灶數(shù)量以及病灶與腦室之間的距離。當(dāng)研究小組開展額外的統(tǒng)計分析時，他們發(fā)現(xiàn)將病灶大小與最大病灶-腦室距離這兩個因素相結(jié)合，可以得到最佳的預(yù)測能力，曲線下面積（AUC）為0.76。
利用這種模型，他們可以將腦脊液中ctDNA的檢測率從58%提高到83%。
ctDNA檢測歷經(jīng)技術(shù)創(chuàng)新、越來越多的臨床研究驗證，已經(jīng)積累了大量臨床證據(jù)，在肺癌治療中占據(jù)屬于自己的一席之地。從今年ASCO發(fā)布的眾多ctDNA研究上，我們可以看到，不斷優(yōu)化的ctDNA液體活檢技術(shù)，越來越多地探索在臨床上的實際應(yīng)用，有希望讓更多肺癌患者從精準檢測和精準治療中獲益。
參考資料
Early ctDNA response assessment for prediction of platinum sensitivity in small cell lung cancer.
Circulating tumor DNA (ctDNA) analysis predicts recurrence following surgery in patients with stage I-IIIA non-small-cell lung cancer：Results of GASTO1035 and GASTO1018.
Circulating tumor DNA (ctDNA) analysis predicts recurrence following surgery in patients with stage I-IIIA non-small-cell lung cancer (NSCLC): Results of GASTO1035 and GASTO1018.
