2020年3月25日Tepotinib在日本獲批應用于MET 14號外顯子跳躍突變的非小細胞肺癌患者。這是全球首個獲批用于治療非小細胞肺癌的c-MET選擇性抑制劑。

2020年5月6日卡馬替尼獲FDA批準應用于MET 14號外顯子跳躍突變的非小細胞肺癌成年患者。

2020年5月29日，我國自主研發(fā)的MET靶向藥沃利替尼向國家藥品監(jiān)督管理遞交上市申請并獲受理。

自1984年首次發(fā)現(xiàn)MET基因，經(jīng)歷36年探索，今年上半年開花結(jié)果。前不久剛結(jié)束的ASCO大會還首次開設(shè)了MET專場，并有多項研究從靶向藥治療進展、新藥研究、臨床病理特征和檢測、潛在耐藥機制等多個方面有MET基因異常在非小細胞肺癌中的最新進展。今年可以說得上是MET的爆發(fā)年。

ASCO大會后

患者最重要的直播來啦！

| MET 14號外顯子跳躍突變治療，三藥同臺

近年來，MET抑制劑的研究層出不窮，其中沃利替尼、卡馬替尼和Tepotinib是研究數(shù)據(jù)相對較多的3個藥物。

目前MET 14號外顯子跳躍突變是最為確切的靶點，靶向治療有明確的療效。沃利替尼、卡馬替尼、Tepotinib的客觀緩解率均高于克唑替尼，在50%左右，一線治療的客觀緩解率相比二線及以后略高一些，中位無進展生存期在9-10個月。

卡馬替尼和Tepotinib治療腦轉(zhuǎn)移的客觀緩解率均為54%，沃利替尼未見腦轉(zhuǎn)移客觀緩解率報道，但沃利替尼入組患者基線腦轉(zhuǎn)移占31.1%，疾病控制率達95.1%，無進展生存期在入組患者腦轉(zhuǎn)移比例更高的情況下也與其他兩種靶向藥相近，因此沃利替尼應該也有較好的腦轉(zhuǎn)移控制能力。

沃利替尼、卡馬替尼、Tepotinib三者的不良反應譜也類似，主要是外周水腫、胃腸道反應，肝功能異常。其中沃利替尼的肝功能異常發(fā)生率偏高一些，但目前未見間質(zhì)性肺炎報道?？R替尼與食物同服可減少胃腸道不良反應，有3-4級間質(zhì)性肺病報道，可能有光敏毒性。Tepotinib有間質(zhì)性肺病報道。

克唑替尼、沃利替尼、卡馬替尼、Tepotinib治療MET 14號外顯子跳躍突變療效比較

| 卡馬替尼治療MET基因高度擴增非小細胞肺癌

MET基因擴增則是一個相對不確切的靶點，主要是因為基因擴增的診斷標準尚未統(tǒng)一。MET高度擴增可視作驅(qū)動基因異常，在肺癌中比例較低，而中低度擴增較多見，多數(shù)是EGFR、ALK等靶向治療的耐藥基因異常。

去年ASCO報道卡馬替尼治療MET14外顯子跳躍突變非小細胞肺癌的療效，今年ASCO大會報道了卡馬替尼治療MET基因高度擴增（GCN≥10）非小細胞肺癌的療效。

與MET14外顯子跳躍突變（2019ASCO結(jié)果：初治MET14跳突的ORR=67.9%、PFS=9.69月，經(jīng)治MET14外顯子跳躍突變的ORR=40.6%、PFS=5.42月）相比，總體而言卡馬替尼治療MET基因高度擴增的療效較MET 14號外顯子跳躍突變要略遜一籌，客觀緩解率一線治療40%，二線及以后的29%，中位無進展生存期均略高于4個月。

卡馬替尼治療MET基因高度擴增的非小細胞肺癌療效一般，關(guān)于MET基因高度擴增的診斷標準，最佳治療策略仍需繼續(xù)研究。

卡馬替尼治療MET高度擴增與MET 14號外顯子跳躍突變的療效比較

現(xiàn)有的用于檢測 MET 14 號外顯子跳躍突變的方法主要包括實時定量逆轉(zhuǎn)錄 PCR，以及二代基因測序（NGS）。一直以來， MET 14 號外顯子跳躍突變的檢測率都是比較低的，CSCO 指南也并無針對這種突變的檢測與治療相關(guān)的推薦，很多具有 MET 14 號外顯子跳躍突變的患者得不到有針對性的檢測，或者被比較籠統(tǒng)地混雜在野生型群體中，失去靶向治療的機會。今年ASCO上公布了一項研究比較了DNA-NGS與RNA-NGS檢測MET14外顯子跳躍突變的效能。

結(jié)果表明，DNA-NGS檢測中，當引物未同時靶向13號內(nèi)含子的39個剪接位點和14號內(nèi)含子的59個剪接位點時，難以檢測到肺癌中MET 14號外顯子跳躍突變的發(fā)生，而RNA-NGS可能會檢測到此類事件。RNA-NGS檢測的MET 14號外顯子跳躍突變的臨床和分子特征值得進一步探索。

MET 14號外顯子跳躍突變檢測，DNA-NGS檢出率2.5%（16/644），RNA-NGS檢出率25/644（3.9%），DNA-NGS遺漏了36%（9/25）

| MET 14號外顯子突變早期非小細胞肺癌的復發(fā)風險

MET 14號外顯子突變在NSCLC患者中的發(fā)生率約為1-3％，在肺肉瘤樣癌中的發(fā)生率高達31.8%。摘要號為9042的這一項研究收集了手術(shù)切除的Ⅰ-Ⅲ期MET14號外顯子突變NSCLC患者的臨床病理和基因組數(shù)據(jù)，評估了自手術(shù)切除之日起患者的無病生存期和總生存期以及Ⅰ-Ⅲ期NSCLC中MET 14號外顯子突變的發(fā)生率。

根據(jù)研究結(jié)果，在手術(shù)切除的Ⅰ-Ⅲ期非小細胞肺癌中，MET 14號外顯子突變的發(fā)生率為2.8%?？紤]到早期NSCLC中MET 14外顯子突變的普遍性，可能有必要進行探索輔助和新輔助MET靶向治療在該人群中作用的臨床試驗。

在手術(shù)切除的Ⅰ-Ⅲ期非小細胞肺癌中，MET 14號外顯子突變的發(fā)生率為2.8%

| 新型MET單抗Sym015

今年的ASCO大會上還報道了一種新型MET單抗Sym015初步數(shù)據(jù)。一線治療MET高度擴增（GCN>5）和MET 14號外顯子跳躍突變的客觀緩解率與無進展生存期與其他替尼類的MET靶向藥相近，而治療先前接受過MET靶向治療的患者則無客觀緩解病例，但有60%左右的疾病控制率，中位無進展生存期6個多月，患者的ctDNA檢測結(jié)果顯示對一些MET耐藥突變也有抑制能力，提示Sym015有作為MET二線靶向治療的潛力。Sym015不良反應與其他替尼類靶向藥相似而溫和，主要是是外周水腫，胃腸道不良反應，3級及以上不良反應發(fā)生率僅為13%，沒有患者因不良反應中止治療。

Sym015與其他替尼類靶向藥一線治療MET高度擴增和MET 14號外顯子跳躍突變療效比較

Sym015治療先前接受過MET靶向治療患者的療效，大部患者疾病受控，可抑制一些MET耐藥突變

對60,495名NSCLC患者的樣本進行分析，研究表明，在>6000例晚期NSCLC數(shù)據(jù)集中，MET 14號外顯子跳躍突變的發(fā)生率為2.3% , 并且具有6種主要亞型。

在MET 14號外顯子跳躍突變NSCLC中，潛在的獲得性耐藥機制包括繼發(fā)性MET突變（33％）和EGFR、ERBB2、KRAS和PI3K通路的獲得性突變。獲得性突變與MET 14號外顯子跳躍突變的類型無關(guān)。MET 14號外顯子跳躍突變的分子特征與潛在獲得性耐藥機制對于預測MET抑制劑的療效與合理選擇的聯(lián)合治療策略可能至關(guān)重要。期待后續(xù)進一步的研究。

繼EGFR、ALK、ROS1、BRAF V600E及NTRK等常見的驅(qū)動基因后，MET基因已經(jīng)成為NSCLC中最重要的潛在的成藥靶點之一。隨著眾多臨床研究的開展，多種針對MET基因異常的靶向藥、新型藥物及對潛在耐藥機制的研究不斷帶來驚喜。肺騰助手期待能給更多MET基因異常的患者帶來生存獲益！

參考資料

1.Abstract9510: Safety and preliminary clinical activity of the MET antibody mixture,Sym015 in advanced non-small cell lung cancer (NSCLC) patients with METamplification/exon 14 deletion (MET^Amp/Ex14Δ).

2.Capmatinib in patients with high-level MET-amplified advanced non–small cell lung cancer (NSCLC): results from the phase 2 GEOMETRY mono-1study

3.AbstractTPS9628: A phase I/II study of REGN5093, a MET x MET bispecific antibody, in patientswith MET-altered advanced non-small cell lung cancer (NSCLC).

4.Abstract9511: Characterization of 1,387 NSCLCs with MET exon 14 (METex14) skipping alterations(SA) and potential acquired resistance (AR) mechanisms.

5.https://meetinglibrary./