目前較明確的單純性肌張力障礙相關(guān)基因包括TOR1A、THAP1、ANO3、GNAL、TUBB4A基因，均呈常染色體顯性遺傳。除此之外還包括2015年新發(fā)現(xiàn)的HPCA、COL6A3基因，后兩者呈常染色體隱性遺傳。
（一）TOR1A基因
TOR1A基因相關(guān)的肌張力障礙即DYT1型肌張力障礙，是最常見(jiàn)的遺傳性單純性肌張力障礙。典型表現(xiàn)為早發(fā)全身性肌張力障礙，大部分患者兒童時(shí)期起病，少數(shù)在青少年時(shí)期或成年期起病，通常從單一肢體發(fā)?。ǘ酁橄轮?，數(shù)年內(nèi)逐漸進(jìn)展至軀干及其他肢體，面部和頸部受累少見(jiàn)[2]。隨著人們對(duì)其認(rèn)識(shí)的增多，表現(xiàn)為局灶性、節(jié)段性肌張力障礙者也有報(bào)道。
該病致病基因?yàn)槲挥?q34.11的TOR1A基因，編碼TorsinA蛋白，突變形式較為單一，主要為第5外顯子鳥(niǎo)嘌呤-腺嘌呤-鳥(niǎo)嘌呤（GAG）三核苷酸缺失（c.904_906delGAG,p.302delGlu），外顯率約為30%。除GAG缺失外，也有少數(shù)其他類型的突變（框內(nèi)缺失、錯(cuò)義突變）被報(bào)道，但致病性不肯定[3,4]。此外，Risch等[5]在TOR1A基因4號(hào)外顯子發(fā)現(xiàn)1個(gè)多態(tài)性位點(diǎn)（rs1801968；c.646G>C），可使TorsinA蛋白第216位氨基酸天冬氨酸替代為組氨酸（D216H）。該多態(tài)性作為TorsinA蛋白的修飾體發(fā)揮作用：在攜帶GAG缺失突變的個(gè)體中，無(wú)癥狀者H216等位基因的頻率升高，而有肌張力障礙表現(xiàn)者該頻率則降低。細(xì)胞模型研究結(jié)果顯示，H216等位基因可減弱GAG三核苷酸缺失導(dǎo)致的臨床表現(xiàn)，降低表現(xiàn)肌張力障礙癥狀的風(fēng)險(xiǎn)，因此在一定程度上可解釋TOR1A基因GAG缺失突變的外顯率不足[5,6]。TOR1A基因編碼的TorsinA蛋白由332個(gè)氨基酸組成，屬于ATP酶AAA+超家族的成員，位于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜和核周間隙，被認(rèn)為是一種分子伴侶蛋白[7]。最近有研究表明，TorsinA與內(nèi)層核膜上的膜擴(kuò)張和細(xì)胞脂質(zhì)含量升高有關(guān)，表明torsin蛋白是細(xì)胞脂質(zhì)代謝的必需調(diào)節(jié)物。因此，推測(cè)TOR1A突變所導(dǎo)致的脂質(zhì)生物學(xué)紊亂可能是肌張力障礙發(fā)生的主要原因[8]。
（二）THAP1基因
THAP1基因相關(guān)的肌張力障礙即DYT6型肌張力障礙，患者于兒童期、青少年期或成年時(shí)期均可發(fā)?。?~62歲），以兒童和青少年起病多見(jiàn)。近半數(shù)患者首發(fā)癥狀為上肢肌張力障礙，如書(shū)寫痙攣，其余患者多以顱頸段肌張力障礙起病，可緩慢進(jìn)展至其他部位，亦可在相當(dāng)長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)病情穩(wěn)定。最常受累部位為顱頸段，痙攣性構(gòu)音障礙為其特征性表現(xiàn)[9,10]。2009年，F(xiàn)uchs等[11]將其致病基因定位于8p11.21的THAP1基因，呈常染色體顯性遺傳，外顯率約為60%。迄今為止，該基因有100余種突變被報(bào)道，突變形式多樣，包括錯(cuò)義突變、無(wú)義突變、移碼突變和剪接突變等[12]。
THAP1基因編碼的THAP1蛋白包括213個(gè)氨基酸殘基，分為THAP結(jié)構(gòu)域和非結(jié)構(gòu)域，前者位于N端，具有非典型的鋅指結(jié)構(gòu)，可與特異性DNA結(jié)合；后者包括低復(fù)雜性富含脯氨酸結(jié)構(gòu)域、雙極定位信號(hào)結(jié)構(gòu)域和卷曲螺旋結(jié)構(gòu)域等，位置更靠近于C端?；蛐团c表型的相關(guān)性研究發(fā)現(xiàn)，THAP1的N端附近的突變與更早的發(fā)病年齡和更廣泛的癥狀分布有關(guān)，THAP結(jié)構(gòu)域內(nèi)突變的患者發(fā)病年齡更早，受累部位更廣泛，但是對(duì)發(fā)病部位沒(méi)有影響[13]。
（三）ANO3基因
2012年，Charlesworth等[14]對(duì)一個(gè)常染色體顯性遺傳的顱頸段肌張力障礙家系進(jìn)行了遺傳學(xué)分析，發(fā)現(xiàn)ANO3基因15號(hào)外顯子存在錯(cuò)義突變（c.1470G>c，p.Trp490Cys），推測(cè)可能是該家系致病基因，命名為DYT24型肌張力障礙。此后，Zech等[15]、Ma等[16]和Miltgen等[17]分別對(duì)不同地區(qū)不同種族肌張力障礙人群進(jìn)行了ANO3基因檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)多個(gè)ANO3基因突變，但致病性有待確定。
ANO3基因相關(guān)的肌張力障礙又稱成人起病的顱頸段肌張力障礙，為常染色體顯性遺傳?；颊叨酁槌赡昶鸩?sup>[14]，少數(shù)患者兒童期起病[18]（3~40歲），最常見(jiàn)起病部位為頸部，表現(xiàn)為斜頸及肌張力障礙性震顫，其他表現(xiàn)包括咽喉部受累、出現(xiàn)痙攣性構(gòu)音障礙以及上肢肌張力障礙伴震顫，也有合并眼瞼痙攣或口下頜肌張力障礙的報(bào)道。少數(shù)患者病程初期僅表現(xiàn)為頭頸部或上肢震顫，易被誤診為特發(fā)性震顫。長(zhǎng)期隨訪發(fā)現(xiàn)，大多數(shù)患者可由局灶性肌張力障礙緩慢進(jìn)展為節(jié)段性肌張力障礙，無(wú)下肢受累，未見(jiàn)進(jìn)展為全身性肌張力障礙的報(bào)道[18]。ANO3基因定位于11pl4.3-11pl4.2，共包含27個(gè)外顯子，編碼一種屬于鈣活化氯離子通道的跨膜蛋白，可調(diào)節(jié)神經(jīng)元興奮性[14]。體外功能研究顯示ANO3基因突變患者（c.1470G>c，p.Trp490Cys）皮膚纖維母細(xì)胞存在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)相關(guān)性鈣離子信號(hào)異常，推測(cè)ANO3基因突變可導(dǎo)致紋狀體神經(jīng)元興奮性異常，從而表現(xiàn)為肌張力障礙[14]。
（四）GNAL基因
2013年，F(xiàn)uchs等[19]對(duì)2個(gè)原發(fā)性扭轉(zhuǎn)型肌張力障礙家系進(jìn)行全外顯子測(cè)序，將其致病基因定位于GNAL基因，位于18p11.21，共12個(gè)外顯子，呈常染色體顯性遺傳，命名為DYT25型肌張力障礙。隨后有多個(gè)研究團(tuán)隊(duì)在不同種族不同肌張力障礙人群中進(jìn)行GNAL基因篩查[20,21,22,23,24,25,26]，發(fā)現(xiàn)其總體突變頻率為0.4%~1.7%，目前已發(fā)現(xiàn)包括無(wú)義突變、移碼突變、錯(cuò)義突變、框內(nèi)缺失及剪接異常在內(nèi)的30余種突變，尤其是最近GNAL基因純合突變被報(bào)道[27]。
GNAL基因相關(guān)的肌張力障礙目前病例數(shù)最多的報(bào)道是8個(gè)家系共28例患者[19]，平均發(fā)病年齡為31.3歲（7~63歲），大部分患者（82%）以頸部肌張力障礙發(fā)病，46%表現(xiàn)為局灶性肌張力障礙，57%存在顱段受累，44%存在構(gòu)音異常。與THAP1基因突變致的DYT6型不同，迄今為止文獻(xiàn)報(bào)道的DYT-GNAL肌張力障礙患者中未見(jiàn)上肢起病患者，隨著病情的進(jìn)展僅32%的患者可累及上肢。GNAL基因編碼鳥(niǎo)嘌呤核苷酸結(jié)合蛋白的興奮性α亞單位（Gαolf），在紋狀體棘狀神經(jīng)元中富集，Gαolf與直接通路中的多巴胺D1受體及間接通路中的腺苷A2A受體相結(jié)合，激活腺苷酸環(huán)化酶5型。GNAL基因突變導(dǎo)致Gαolf合成受阻和功能障礙，影響紋狀體多巴胺能和（或）膽堿能信號(hào)傳導(dǎo)通路[19]。
（五）TUBB4A基因
Parker[28]于1985年描述了1個(gè)包括20名成員、3代受累的大家系，患者多在10~30歲起病，幾乎所有患者首發(fā)癥狀都是低語(yǔ)性發(fā)聲困難，進(jìn)而表現(xiàn)為以顱頸段受累為主的節(jié)段性或全身性肌張力障礙，部分患者可表現(xiàn)為'木馬樣'共濟(jì)失調(diào)步態(tài)[29,30]。2013年，Hersheson等[30]和Lohmann等[29]兩個(gè)研究團(tuán)隊(duì)幾乎同時(shí)將該病致病基因定位于19p13.3的TUBB4A基因，發(fā)現(xiàn)其1號(hào)外顯子存在一錯(cuò)義突變（c.4C>G，p.Arg2Gly）。TUBB4A基因編碼的蛋白屬于β-微管蛋白家族，所組成的微管是細(xì)胞骨架的必要成分。該錯(cuò)義突變位于β-微管蛋白高度保守的自調(diào)節(jié)甲硫氨酸-精氨酸-谷氨酸-異亮氨酸（MREI）結(jié)構(gòu)域，該結(jié)構(gòu)域受損影響β-微管蛋白mRNA轉(zhuǎn)錄的自我調(diào)節(jié)能力。隨后，Lohmann等[29]在394例散發(fā)性肌張力障礙患者中進(jìn)行TUBB4A基因篩查，僅在1例表現(xiàn)為痙攣性構(gòu)音障礙的節(jié)段性肌張力障礙患者中發(fā)現(xiàn)一錯(cuò)義突變（c.811G>A，p.Ala271Thr），然而此突變位于MREI結(jié)構(gòu)域之外，其病理機(jī)制尚不明確。此后，Vemula等[31]、Zech等[32]和Vulinovic等[33]分別對(duì)不同種族的肌張力障礙患者隊(duì)列進(jìn)行篩查，僅在1例意大利痙攣性斜頸患者中發(fā)現(xiàn)1個(gè)框內(nèi)缺失突變（c.1015_1017del，p.Ser339del）。因此推測(cè)TUBB4A基因似乎是單純性肌張力障礙的罕見(jiàn)病因。
近年來(lái)陸續(xù)報(bào)道，TUBB4A基因突變與伴基底節(jié)小腦萎縮的髓鞘形成低下（H-ABC）相關(guān)[34]。H-ABC是一種罕見(jiàn)的散發(fā)性腦白質(zhì)病，多在嬰兒至兒童期發(fā)病，表現(xiàn)為生長(zhǎng)發(fā)育遲滯，伴有小腦性共濟(jì)失調(diào)、肌張力障礙、進(jìn)行性痙攣性癱瘓以及癲癇發(fā)作等[35]。無(wú)影像學(xué)異常的DYT-TUBB4A肌張力障礙和H-ABC是TUBB4A基因多態(tài)性所導(dǎo)致的不同表型還是屬于同一連續(xù)的表型譜目前尚不明確[36]。
（六）HPCA基因
Gimenez-Roldan等[37]于1976年報(bào)道了1例父母為近親結(jié)婚的女性患者，表現(xiàn)為扭轉(zhuǎn)性肌張力障礙，該患者12歲起病，初始主要累及下肢，后逐漸進(jìn)展至上肢和顱頸部。此后數(shù)個(gè)呈常染色體隱性遺傳的肌張力障礙家系被報(bào)道，歸于DYT2/DYT2-like，但其致病基因長(zhǎng)期以來(lái)并未明確。
2015年Charlesworth等[38]在1個(gè)DYT2型肌張力障礙的家系中發(fā)現(xiàn)HPCA基因的純合突變（c.225C>A，p.Asn75Lys），進(jìn)一步在另一個(gè)原發(fā)性肌張力障礙家系的中發(fā)現(xiàn)該基因的復(fù)合雜合突變（c.212C>A，p.Thr71Asn；c.568G>C，p.Ala90Thr）。HPCA基因位于1p35.1，編碼海馬鈣結(jié)合蛋白，這是一種幾乎僅存在于腦內(nèi)的神經(jīng)元鈣感應(yīng)蛋白，尤其在紋狀體中高表達(dá)。其可能致病機(jī)制為HPCA基因突變導(dǎo)致海馬鈣結(jié)合蛋白缺失，抑制神經(jīng)元電壓門控鈣通道，或者影響神經(jīng)元膜電位的維持，從而影響細(xì)胞膜去極化。
（七）COL6A3基因
2015年，Zech等[39]首次報(bào)道了在1個(gè)德國(guó)家系中的2例患者表現(xiàn)為常染色體隱性遺傳的單純性肌張力障礙，全外顯子測(cè)序顯示患者的COL6A3基因存在復(fù)合雜合突變（c.9128G>A，c.9245C>G），被命名為DYT27型肌張力障礙。他們隨后在367例單純性肌張力障礙患者中進(jìn)行COL6A3基因篩查，進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)了2個(gè)家系共3例患者攜帶復(fù)合雜合突變（c.7502G>A，c.8966-1G>C；c.7660G>A，c.8966-1G>C）。尤其特別的是，所有患者都至少存在1個(gè)位于41號(hào)外顯子的致病突變。5例患者均為早發(fā)性起?。?~24歲），3例表現(xiàn)為全身性肌張力障礙，顱頸段、上肢及軀干受累突出，1例表現(xiàn)為節(jié)段性肌張力障礙，頸部和上肢受累，另一例患者表現(xiàn)為局灶性頸部肌張力障礙[40]。
COL6A3基因位于2q37.3，編碼Ⅵ型膠原的α3亞基，可生成微纖維網(wǎng)絡(luò)的細(xì)胞外基質(zhì)蛋白。應(yīng)用qRT-PCR技術(shù)，可發(fā)現(xiàn)COL6A3在成年小鼠腦中廣泛表達(dá)，其中以腦干和中腦表達(dá)水平最高。在斑馬魚(yú)中敲除41號(hào)外顯子，可導(dǎo)致軸突生長(zhǎng)缺陷，提示細(xì)胞外基質(zhì)異常可能是這種形式的肌張力障礙的基礎(chǔ)[39]。
