【原】特發(fā)性間質(zhì)性肺炎病理、影像及臨床解析

新用戶3069AL7E 2020-11-19

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講者：無錫五院呼吸科丁嘯

特發(fā)性間質(zhì)性肺炎病理、影像及臨床解析

丁嘯:

今天準備學(xué)習(xí)的內(nèi)容是特發(fā)性間質(zhì)性肺炎，類似于一個讀書筆記，里面大部分內(nèi)容是我從書上摘取的。

先看一下概念。

間質(zhì)性肺?。╥nterstitial lung diseases,ILD)也稱間質(zhì)性肺炎（interstitial pneumonia,IP)，是指以間質(zhì)細胞增生、間質(zhì)基質(zhì)增多，炎性細胞浸潤為主要病理改變的一組疾病，因主要位于肺實質(zhì)并伴有肺泡上皮增生和小氣道受累，且多灶或彌漫分布，因此也稱為彌漫性肺實質(zhì)病變（diffuse parenchymal lung disease, DPLD)，ILD病因有感染、吸入、結(jié)締組織病、職業(yè)相關(guān)，以及沒有明確原因的特發(fā)性間質(zhì)性肺炎（IIP)等。

今天我們學(xué)習(xí)IIP

先看一下2013年最新的分類

IIP分為：主要的、少見的、和不可分類的。

少見的包括特發(fā)性LIP、特發(fā)性PPFE。

上面這個表是主要的

主要的IIP又分為三類：慢性纖維化性，吸煙相關(guān)性，急性／亞急性。三組六種

看這個表需要注意一點，拿UIP來說，

UIP是病理診斷，對應(yīng)的臨床影像病理綜合診斷叫IPF（特發(fā)性肺間質(zhì)纖維化）。IPF必須是綜合臨床病理影像的診斷，因為不是所有病理表現(xiàn)為UIP的都是IPF，它也可以繼發(fā)于其他疾病。

比如類風(fēng)關(guān)的間質(zhì)性肺炎可以在病理和影像表現(xiàn)為UIP樣改變，但他有明確的原因，而且病程和預(yù)后和IPF也是完全不同的，所以這就不叫IPF了，在臨床情況不知道的時候，看到這樣的CT只能說是UIP樣改變，影像醫(yī)生不要自己做主診斷IPF。

組織學(xué)

分類講之前，先講一些組織學(xué)的東西。
結(jié)締組織主要由基質(zhì)、纖維蛋白和一些間質(zhì)細胞等組成。
纖維蛋白主要包括膠原蛋白和彈性蛋白。

科學(xué)出版社《細胞微生物學(xué)精要》

看上面這張圖，膠原蛋白是三肽鏈纏繞而成的，許多膠原蛋白分子纏繞成膠原蛋白纖維，在微觀世界里，膠原蛋白纖維是結(jié)實有韌性的，彈性蛋白纖維則具有更好的拉伸性。

人民衛(wèi)生出版社《組織與胚胎學(xué)》第八版

膠原蛋白是由成纖維細胞分泌的，而靜止期的成纖維細胞形態(tài)會改變，叫做纖維細胞。

人民衛(wèi)生出版社《組織與胚胎學(xué)》第八版

肺里面的纖維瘢痕主要由膠原蛋白纖維構(gòu)成
正常人肺的結(jié)締組織里都有這些東西，畢竟肺也是有一定彈性韌性的，但是數(shù)量剛剛好。
另外結(jié)締組織里面大部分成份是蛋白多糖形成的基質(zhì)，它是凝膠狀的。
在這種凝膠狀的基質(zhì)里面存在上面說的膠原蛋白彈性蛋白，還有一些細胞，比如肥大細胞、成纖維細胞、漿細胞等等。
在炎癥的時候還會有一些淋巴細胞、中性粒細胞、巨噬細胞這些跑過來。這個炎癥，是廣義的，間質(zhì)性肺炎里面的炎癥和感染沒直接關(guān)系。

下面我發(fā)肺間質(zhì)組織的圖，要好好感受下

人民衛(wèi)生出版社《默里及納達爾呼吸醫(yī)學(xué)》第六版

有的人會問間質(zhì)在哪，可以說是無處不在。除了肺泡里的空氣區(qū)域，其他地方都有。
看下面這張圖，回答了哪里是間質(zhì)。

人民衛(wèi)生出版社《默里及納達爾呼吸醫(yī)學(xué)》第六版

所有支撐結(jié)構(gòu)都是屬于間質(zhì)，包括肺泡壁之間也有。

人民衛(wèi)生出版社《默里及納達爾呼吸醫(yī)學(xué)》第六版

看這張圖，CT標(biāo)的是間質(zhì)，這是在小的支氣管之間的間質(zhì)。

人民衛(wèi)生出版社《默里及納達爾呼吸醫(yī)學(xué)》第六版

再看上面這張圖，肺泡壁的橫截面，里面就有膠原蛋白和彈性蛋白。
所以所謂的間質(zhì)性肺炎，必然會影響氣體交換層面，甚至肺泡腔里面，所以也叫彌漫性肺實質(zhì)疾病。

關(guān)于UIP

接下來我們就分開來談
先說UIP
UIP病變在組織學(xué)上有時間和空間上的不均一的特點。
時間：病變新舊程度、發(fā)展程度不一致。
空間：分布不均勻，相鄰的兩個肺小葉可以一個有病變一個是正常的，正常和不正常的可以混雜分布。

組織學(xué)特點：
1、明顯的纖維化形成膠原瘢痕，所謂的膠原瘢痕，就是上面說的膠原纖維聚集在一起，很韌，就像皮膚的傷口，愈合后會形成白色的疤痕；
2、彈力纖維增多；
3、少量淋巴細胞，伴或者不伴漿細胞和嗜酸細胞；
4、纖維化的病灶之間的肺組織大致正常，就是上面說的空間不均；
5、大多數(shù)能看到蜂窩樣改變；
6、可以發(fā)現(xiàn)活動性的成纖維細胞灶，它代表病變的進展，為啥呢？因為上面說的膠原蛋白、基質(zhì)都是成纖維細胞分泌的。

下面看圖

中國醫(yī)藥科技出版社《肺部疾病放射影像與病理對照》

這張圖是說空間不均一，標(biāo)記的很清楚。

中國醫(yī)藥科技出版社《肺部疾病放射影像與病理對照》

這張圖是說時間上的不均一。

中國醫(yī)藥科技出版社《肺部疾病放射影像與病理對照》

上面這是蜂窩。

人民衛(wèi)生出版社《臨床病理診斷與鑒別診斷氣管、肺、胸膜及縱隔疾病》

上面這是具體的病理表現(xiàn)。

中國醫(yī)藥科技出版社《肺部疾病放射影像與病理對照》

可以看到，靠下和靠背部的區(qū)域病變更嚴重，這個也和影像表現(xiàn)是一致的。
所以它的影像特點有：小葉內(nèi)間隔增厚導(dǎo)致的網(wǎng)狀影，大部分病例網(wǎng)狀影主要累及胸膜下區(qū)及兩肺下部，網(wǎng)狀影內(nèi)常見牽拉性支氣管擴張，常見蜂窩樣改變。

中國科學(xué)技術(shù)出版社《高分辨肺部CT第五版》

最下面這張，不伴有纖維化的磨玻璃代表活動性炎癥，急性加重期可以看到這種
影像學(xué)特點：
我們在HRCT上做出UIP診斷要符合全部4個標(biāo)準
1網(wǎng)影。2蜂窩。3胸膜下和肺基底部為著。4無不典型表現(xiàn)。

符合4項標(biāo)準的典型的UIP我們可以不進行活檢，獨立使用HRCT診斷。
診斷IPF需要結(jié)合臨床：
2011年3月，美國胸科學(xué)會（ATS）、歐洲呼吸病學(xué)會(ERS）、日本呼吸病學(xué)會(JRS）和拉丁美洲胸科學(xué)會（ALAT）共同制定了特發(fā)性肺纖維化（IPF）診斷和治療的循證醫(yī)學(xué)指南，規(guī)范了IPF的診斷和治療?？傮w上，診斷IPF需要滿足以下三個條件：
1.排除其它已知病因的間質(zhì)性肺疾?。↖LD）(例如家庭和職業(yè)環(huán)境暴露、結(jié)締組織疾病和藥物)；
2.非肺活檢患者，HRCT呈現(xiàn)UIP（普通間質(zhì)性肺炎）型表現(xiàn)；
3.肺活檢患者，HRCT和肺活檢病理類型符合特定UIP型組合。

那么除了IPF，還有哪些疾病影像可以表現(xiàn)為UIP樣，上面第一條寫了，環(huán)境暴露、結(jié)締組織病、藥物等。

關(guān)于治療及預(yù)后：

IPF預(yù)后比較差，確診后平均活不過5年，堪比癌癥，而且病人的生活質(zhì)量比較差。
關(guān)于治療，沒有證據(jù)顯示激素治療有用，上面說的沒有纖維化的磨玻璃那種急性加重期例外，可以用激素，可能有效。
中早期可以使用吡非尼酮。

看下這個藥的說明書
“本品的臨床試驗中發(fā)現(xiàn)本品可以改善輕到中度特異性肺纖維化患者的肺功能指標(biāo)，但是尚未發(fā)現(xiàn)本品可以逆轉(zhuǎn)肺纖維化，故重度特異性肺纖維化患者應(yīng)用本品可能無法受益。”
“【適應(yīng)癥】輕到中度特發(fā)性肺纖維化（IPF）。本品適用于確診或疑似特發(fā)性肺纖維化（IPF）的治療。臨床研究證實，本品可以抑制特發(fā)性肺纖維化（IPF）患者肺功能的下降，改善特發(fā)性肺纖維化（IPF）患者生活治療，延長特發(fā)性肺纖維化（IPF）患者的生存時間?！?/span>

另外一種藥，尼達尼布。
【適應(yīng)癥】本品用于治療特發(fā)性肺纖維化（IPF）。
不過尼達尼布已經(jīng)申請將適應(yīng)癥增加PF-ILD。
進行性纖維化性間質(zhì)性肺疾病（PF-ILD）涵蓋一系列臨床診斷，包括過敏性肺炎、結(jié)節(jié)病、自身免疫性間質(zhì)性肺疾病（如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎相關(guān)間質(zhì)性肺疾病、系統(tǒng)性硬化病相關(guān)間質(zhì)性肺疾病、混合型結(jié)締組織疾病相關(guān)間質(zhì)性肺疾?。⑻匕l(fā)性非特異性間質(zhì)性肺炎、以及未分類的特發(fā)性間質(zhì)性肺炎等。

也就是說對于非IPF的很多間質(zhì)性肺炎，以后都可能在尼達尼布的適應(yīng)癥里，而且從作用機制以及臨床反饋上，確實比吡非尼酮好一些。

關(guān)于NSIP

丁嘯:
然后我們要說NSIP了
NSIP臨床上也不少見，特發(fā)性的雖然是有的，但是更多是和結(jié)締組織病相關(guān)的。
所謂的特發(fā)，很多不過是原因還沒找到或者還沒顯露而已。
我們前面說UIP在組織上具有時間和空間上的不均一性，而NSIP正好相反，在時間上和空間上都很均一，整整齊齊。
組織學(xué)特點：
我們理解上可以把NSIP分成兩個并行的進程。

1、炎癥細胞浸潤：主要是淋巴細胞。

2、纖維化，就是上面說的膠原纖維彈力纖維那些東西增生進一步的改變。
如果炎癥細胞浸潤為主，伴有輕度纖維化的或者沒有纖維化的叫細胞性NSIP
如果纖維化為主，炎癥細胞浸潤輕的，叫纖維性NSIP
勢均力敵，不相上下的叫混合性NSIP
纖維性的比細胞性的多見，纖維化可以累及肺泡間隔，細支氣管周圍間質(zhì)，小葉間隔及臟層胸膜，蜂窩少見。
注意我們在臨床上，經(jīng)?？吹紺T上又有NSIP樣改變，又有OP樣改變的。
事實上，兩者確實交情不淺，在NSIP的病理中，約半數(shù)可以見到局灶樣OP表現(xiàn)。

看病理：

人民衛(wèi)生出版社《實用間質(zhì)性肺疾病》第二版

這個病理圖得慢慢看：
細胞性的肺泡間隔增寬不明顯，主要是炎性細胞浸潤，纖維性的相反。

影像學(xué)表現(xiàn)：
最常見的是磨玻璃影，下肺為主多見，大多數(shù)有網(wǎng)狀影，可有牽拉性支擴，蜂窩少見而且輕。
細胞性的磨玻璃多，纖維化性的網(wǎng)影、牽拉性支擴多。

下面發(fā)圖：

中國科學(xué)技術(shù)出版社《高分辨肺部CT第五版》

三種對應(yīng)三張圖

上面講了，纖維性的NSIP是膠原纖維形成相關(guān)的，它是難以逆轉(zhuǎn)的，所以預(yù)后比細胞性的差。
細胞性的用激素效果更好，主要是能抑制炎性細胞滲出，另外可抑制成纖維細胞生成。
發(fā)現(xiàn)肺部CT呈NSIP表現(xiàn)的，要把結(jié)締組織病全套查了，包括抗核抗體譜、肌炎抗體譜等，問用藥史，有沒有特殊的環(huán)境接觸等。
同理，發(fā)現(xiàn)其他類型的間質(zhì)性肺炎也要做這些事情。

關(guān)于RB-ILD

接下來我們說RB，臨床病理影像診斷是RB-ILD
RB通常和吸煙相關(guān)

組織學(xué)特點：

呼吸性細支氣管與相鄰的肺泡內(nèi)有巨噬細胞沉積，巨噬細胞內(nèi)富含來自香煙的顆粒狀色素物質(zhì)。細支氣管管壁內(nèi)與相鄰的肺泡內(nèi)可出現(xiàn)輕度的炎癥和纖維化。

病變廣泛且出現(xiàn)臨床癥狀時這種疾病稱之為RB-ILD

中國醫(yī)藥科技出版社《肺部疾病放射影像與病理對照》

影像學(xué)表現(xiàn)：主要是呼吸性細支氣管管壁增厚，模糊的小葉中心結(jié)節(jié)，因為吸煙，常有肺氣腫。
這個影像還是比較有特點的，不過需要和電焊工肺鑒別，單純影像鑒別有難度，要問職業(yè)史。

出處：中國醫(yī)藥科技出版社《肺部疾病放射影像與病理對照》

脫屑性間質(zhì)性肺炎

丁嘯:
下面說脫屑性間質(zhì)性肺炎，這個也是多見于吸煙患者，但也可以有其他原因引起，比如藥物。之前群里有老師發(fā)過治療甲亢藥物引起的DIP。
組織學(xué)特點：肺泡腔內(nèi)大量巨噬細胞沉積，在病變的部位分布比較均勻。
纖維化比較輕。
巨噬細胞內(nèi)可有棕色色素顆粒。

人民衛(wèi)生出版社《實用間質(zhì)性肺疾病》第二版

影像表現(xiàn)：主要就是磨玻璃影，胸膜下和下肺多見一些，可以有囊狀影。

中國科學(xué)技術(shù)出版社《高分辨肺部CT第五版》

治療：1、吸煙引起的戒煙。2、激素。

預(yù)后：大部分預(yù)后可，小部分纖維化發(fā)展。

關(guān)于OP

下一個很重要的內(nèi)容是OP。
找不到原因的叫COP。
組織學(xué)改變：是終末小氣道，呼吸性細支氣管，肺泡腔內(nèi)增生的纖維組織團塊填充，伴有肺泡間隔的炎癥細胞浸潤。
填充物叫肉芽組織。由成纖維細胞和肌成纖維細胞、炎癥細胞、黏液基質(zhì)組成，注意不是肉芽腫。
masson染色可以顯示其形態(tài)，所以稱馬松小體。

機化不破壞肺結(jié)構(gòu)，可完全逆轉(zhuǎn)。

人民衛(wèi)生出版社《實用間質(zhì)性肺疾病》第二版

影像表現(xiàn)：
典型的胸膜下，和或支氣管血管束周圍斑片狀實變或磨玻璃，這種估計都看得出來。
比如這種：

中國科學(xué)技術(shù)出版社《高分辨肺部CT第五版》

這種

中國科學(xué)技術(shù)出版社《高分辨肺部CT第五版》

還有反暈的也有特點。

有的是胸膜下團片影，一側(cè)或者雙側(cè)。

中國醫(yī)藥科技出版社《肺部疾病放射影像與病理對照》

有支氣管充氣，支氣管在中間被肉芽組織堵住了，和隱球有點相似。

發(fā)一個我們科朱峰主任提供的穿刺確診的病例：

CT引導(dǎo)下肺穿刺提示機化性肺炎，激素治療后明顯吸收。
這個病人診斷COP，沒找到病因。
激素治療后：

效果不錯

丁嘯:

另外一個我們科的病人：

這個病人，穿刺下來也是機化性肺炎，激素治療好轉(zhuǎn)。一開始查自身免疫指標(biāo)均陰性，診斷COP。兩個月后抗核抗體、抗SSA,RO-52抗體陽性了，大概是干燥綜合征繼發(fā)的。

從我們臨床看，呼吸科遇到的結(jié)締組織病累及肺，干燥綜合征是最多見的。
干燥綜合征發(fā)病率本身也比較高,而且干燥綜合征繼發(fā)的機化性肺炎不少見，一般不是太兇險，少數(shù)來勢兇猛，但是激素大都能壓下去。
我見到的MDA5陽性的皮肌炎，也是表現(xiàn)為機化性肺炎的最常見，比較兇險，治療困難，一般幾個月死亡。
有時候，結(jié)締組織病只先表現(xiàn)肺部病變，幾個月甚至很多年后才有抗體陽性及其他系統(tǒng)受累，所謂的COP有一大部分是屬于這種。

彌漫性肺泡損傷DAD

最后一個，組織病理表現(xiàn)為彌漫性肺泡損傷DAD。
不明原因的，肺部病理影像表現(xiàn)為DAD的臨床綜合征叫急性間質(zhì)性肺炎AIP。
組織學(xué)改變：分為兩期：1、急性期也叫滲出期。2、機化期也叫增殖期。
1、滲出期：肺泡間隔水腫，炎性細胞進入肺泡腔，可見脫落的上皮細胞和纖維蛋白形成的透明膜填充在肺泡腔，肺泡腔內(nèi)逐漸有成纖維細胞成分，導(dǎo)致肺泡腔內(nèi)纖維化。
2、機化期：肺泡間隔纖維化，纖維組織增生等，有膠原纖維沉積。會導(dǎo)致肺結(jié)構(gòu)破壞，纖維化。

該病預(yù)后差，可以理解為不明原因的ARDS。

人民衛(wèi)生出版社《臨床病理診斷與鑒別診斷氣管、肺、胸膜及縱隔疾病》

影像學(xué)表現(xiàn)：
彌漫或多發(fā)斑片狀磨玻璃、實變、重力效應(yīng)、網(wǎng)格、鋪路石。

中國科學(xué)技術(shù)出版社《高分辨肺部CT第五版》

因時間有限，就把主要的IIP說了，其他的以后再講。感謝大家支持！

致謝

參考書籍：

人民衛(wèi)生出版社《臨床病理診斷與鑒別診斷氣管、肺、胸膜及縱隔疾病》

人民衛(wèi)生出版社《組織與胚胎學(xué)》第八版

人民衛(wèi)生出版社《默里及納達爾呼吸醫(yī)學(xué)》第六版

中國科學(xué)技術(shù)出版社《高分辨肺部CT第五版》

中國醫(yī)藥科技出版社《肺部疾病放射影像與病理對照》

人民衛(wèi)生出版社《實用間質(zhì)性肺疾病》第二版