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立體異構(gòu)體（Stereoisomers）是指分子中的結(jié)構(gòu)基團(tuán)在空間三維中排列不同而原子組成、原子-原子連接方式以及鍵合順序不發(fā)生改變的化合物。立體異構(gòu)體分為對(duì)映異構(gòu)體（Enantiomers）和非對(duì)映異構(gòu)體（Diastereoisomers）兩大類(lèi)。對(duì)映異構(gòu)體（即對(duì)映體）是指在空間上不能重疊，互為鏡像關(guān)系的立體異構(gòu)體，就像人的左右手一樣，稱(chēng)為具有“手”性[1]。含有兩個(gè)互為對(duì)映異構(gòu)體的化合物稱(chēng)為手性化合物，其中僅含一個(gè)對(duì)映體的化合物稱(chēng)為光學(xué)純手性化合物。左手性和右手性的對(duì)映異構(gòu)體組成的等摩爾混合物稱(chēng)之為外消旋體。 
生物大分子如蛋白質(zhì)、多糖、核酸等均有手征性。除細(xì)菌等生物以外蛋白質(zhì)都是由左旋的L-氨基酸組成；多糖和核酸中的糖則是右旋的D-構(gòu)型。它們?cè)谏矬w內(nèi)形成手性環(huán)境。藥物在進(jìn)人生物體內(nèi)后，其藥理作用多與它和體內(nèi)靶分子之間的手性匹配和分子識(shí)別能力有關(guān)。因此含手性的化學(xué)藥物的對(duì)映體在人體內(nèi)的藥理活性、代謝過(guò)程及毒性存在著顯著差異，利用“手性”的原理與技術(shù)開(kāi)發(fā)新藥，已經(jīng)成為國(guó)際醫(yī)藥界的新方向之一[2]。- 一種對(duì)映體為另一種對(duì)映體的競(jìng)爭(zhēng)性拮抗劑，如：（-）-異丙腎上腺素和（+）-異丙腎上腺素。
- 對(duì)映體具有相反的作用，如：二氫吡啶類(lèi)拮抗劑，S-型對(duì)映體為L(zhǎng)型電壓依賴(lài)性鈣通道的強(qiáng)激活劑，而R-型對(duì)映體多為阻滯劑。
- 一種對(duì)映體主要具有治療作用，另一種對(duì)映體主要產(chǎn)生副作用，如：氯胺酮S-型對(duì)映體發(fā)揮麻醉鎮(zhèn)痛作用，而R-型對(duì)映體則產(chǎn)生中樞興奮作用；反應(yīng)停（thalidomide）胚胎毒性和致畸作用主要由S-型對(duì)映體產(chǎn)生。
- 兩種對(duì)映體產(chǎn)生類(lèi)型不同的藥理作用，都可作為治療藥物，如：右旋丙氧酚是鎮(zhèn)痛藥，左旋丙氧酚對(duì)映體卻是止咳藥。
- 對(duì)映體作用的互利性，如：普洛萘爾的S-型對(duì)映體主要阻斷β受體，而R-型對(duì)映體對(duì)鈉通道具有抑制作用，以外旋體給藥時(shí)抗心律失常作用好。
- 一個(gè)對(duì)映體具有藥理活性，另一個(gè)對(duì)映體無(wú)活性或活性很弱，如左氧氟沙星的體外抗菌活性是右氧氟沙星的8-128倍。
過(guò)去手性藥物往往以外消旋體形式出售。1961年出現(xiàn)了外消旋的鎮(zhèn)靜劑反應(yīng)停(Thalidomide)被孕婦服用后產(chǎn)生畸胎事件，直到1965年人們才發(fā)現(xiàn)反應(yīng)停的R-對(duì)映體為鎮(zhèn)靜劑，而另一種S-對(duì)映體非但沒(méi)有鎮(zhèn)靜作用，而且有致畸作用[2]。
在此之后的研究表明，這不是個(gè)別現(xiàn)象，很多手性藥物都有類(lèi)似情況。手性藥物的兩對(duì)映體雖然具有相似的理化性質(zhì)，但在體內(nèi)手性環(huán)境中卻具有高度的立體選擇性，表現(xiàn)出不同的藥動(dòng)學(xué)和藥效學(xué)，因此手性藥物的臨床療效是藥物生物活性立體選擇性和體內(nèi)過(guò)程立體選擇性的綜合結(jié)果。表1中的例子說(shuō)明，不少藥物和毒物的差別僅為兩個(gè)不同立體構(gòu)型的對(duì)映體，嚴(yán)重的甚至?xí)苯游＜叭梭w的生命健康，因此在藥物研發(fā)進(jìn)程中應(yīng)對(duì)每一個(gè)含手性中心的藥物進(jìn)行對(duì)映體藥理研究。
在人體的手性環(huán)境中，手性藥物對(duì)映體與生物大分子間相互識(shí)別、相互作用的立體選擇性導(dǎo)致了手性藥物的藥理學(xué)差異，即藥理學(xué)立體選擇性。藥理學(xué)立體選擇性分為藥效學(xué)立體選擇性(stereo-selectivity in pharmacodynamics)和藥物動(dòng)力學(xué)立體選擇性(stereo-selectivity in pharmacokinetics)。藥效學(xué)立體選擇性是指手性藥物對(duì)映體間的藥效學(xué)作用及其機(jī)制存在著差異。藥物動(dòng)力學(xué)立體選擇性是指手性藥物對(duì)映體在吸收、分布、代謝和消除過(guò)程中具有差異。臨床常用的手性藥物中90%以外消旋體給藥，這種給藥方式所產(chǎn)生的問(wèn)題引起了越來(lái)越廣泛的關(guān)注和重視。1. 吸收（Absorption）多數(shù)藥物的吸收都是被動(dòng)擴(kuò)散的過(guò)程，其吸收的速度和程度取決于藥物的脂溶性。由于兩個(gè)手性對(duì)映體的脂溶性和水溶性并無(wú)明顯的差別，因此通過(guò)生物膜被動(dòng)擴(kuò)散的吸收不存在立體選擇性。而手性藥物在經(jīng)過(guò)主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)或易化轉(zhuǎn)運(yùn)方式進(jìn)行吸收時(shí)，由于細(xì)胞膜載體或酶可識(shí)別藥物的空間結(jié)構(gòu)，則會(huì)出現(xiàn)立體選擇性，造成對(duì)映體在吸收上的差異。當(dāng)手性藥物在胃腸道經(jīng)主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)進(jìn)行吸收時(shí)，兩個(gè)對(duì)映體的吸收特性有可能存在著顯著差別，而且許多手性藥物在發(fā)生首過(guò)消除反應(yīng)時(shí)會(huì)呈現(xiàn)出立體選擇性。β-內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素頭孢氨芐的D-對(duì)映體經(jīng)腸道的二肽轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)被主動(dòng)吸收，且二肽轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)對(duì)D-對(duì)映體的轉(zhuǎn)運(yùn)具有專(zhuān)一性和飽和性，而L-對(duì)映體能抑制D-對(duì)映體的吸收。β受體阻斷劑普萊洛爾，R-異構(gòu)體較易發(fā)生首過(guò)效應(yīng)，而藥理活性較強(qiáng)的S-異構(gòu)體則較少發(fā)生。另外，不同藥物濃度、pH值、助溶劑和給藥間隔也對(duì)藥物立體選擇性的吸收有一定的影響。例如，β-受體阻斷劑普萘洛爾，在應(yīng)用其親脂性前藥透皮吸收時(shí)，皮膚酯酶的立體選擇性?xún)A向于水解R-普萘洛爾而吸收S-普萘洛爾[4]。2. 分布（Distribution）藥物的分布程度取決于藥物的脂溶性和藥物與血漿蛋白、組織的結(jié)合能力。藥物透膜的分配系數(shù)通常不受手性影響，但藥物對(duì)映體的蛋白結(jié)合率可能有很大差異。其立體選擇性主要體現(xiàn)在與血漿蛋白或組織結(jié)合的過(guò)程中。血漿蛋白結(jié)合在血漿中，與游離藥物結(jié)合的血漿蛋白主要有白蛋白（albumin）和β-酸性糖蛋白（β-acid glycoprotein），前者通常與酸性藥物結(jié)合，而后者主要與堿性藥物結(jié)合。手性對(duì)映體與這兩類(lèi)蛋白結(jié)合能力的不同，導(dǎo)致血漿蛋白結(jié)合的差異。在人體內(nèi)，瑞波西汀（reboxetine）的(+)-對(duì)映體與(-)-對(duì)映體的AUC比值為0.15，因?yàn)榛钚暂^高的(+)-對(duì)映體蛋白結(jié)合率較低，而且從體內(nèi)消除相對(duì)較快[5]。組織分布手性藥物在組織中的分布也同樣存在著立體選擇性，這種選擇性除與血漿蛋白中藥物的游離分?jǐn)?shù)有關(guān)外，還和藥物與組織結(jié)合、跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)等特性有關(guān)。據(jù)MIRANDA等人報(bào)道，非諾洛芬存在組織分布立體選擇性，如關(guān)節(jié)炎患者的關(guān)節(jié)腔膜液中，有活性的S-對(duì)映體的AUC大約是R-對(duì)映體的10倍[6]。3. 代謝（Metabolism）對(duì)映體的代謝途徑在已研究的手性藥物中，絕大多數(shù)藥物代謝表現(xiàn)出不同程度的底物立體選擇性，有關(guān)該方面的研究主要集中在CYP450酶系所參與的氧化還原反應(yīng)里。一種藥物不同代謝途徑的立體選擇方向的差異，其與受不同的CYP450同工酶催化密切相關(guān)。另一方面，有些對(duì)映異構(gòu)體盡管是由相同的代謝酶催化代謝，但是由于同一種酶對(duì)異構(gòu)體的親和力不同，或者參與對(duì)映體藥物代謝的幾種代謝酶的比例不同，都將導(dǎo)致兩者在體內(nèi)代謝速度和代謝量的差異[4]。β-受體阻斷劑普萘諾爾在體內(nèi)經(jīng)CYP2D酶系氧化代謝，主要產(chǎn)生4-OH-普萘諾爾，以及5-OH-普萘諾爾和N-去丙基-普萘諾爾。在其藥動(dòng)學(xué)研究中，三種代謝產(chǎn)物的Km和Vm值均表現(xiàn)為R-對(duì)映體<S-對(duì)映體，而且三種代謝產(chǎn)物的量因種屬的不同而略顯差異[7]。對(duì)映體間的相互轉(zhuǎn)化手性轉(zhuǎn)化是指對(duì)映異構(gòu)體在代謝過(guò)程中發(fā)生構(gòu)型轉(zhuǎn)化，從而使手性藥物的代謝和動(dòng)力學(xué)研究變得復(fù)雜化。對(duì)映體發(fā)生手性轉(zhuǎn)化的器官主要是肝臟，其次是腎和胃腸道。研究對(duì)映體在體內(nèi)的相互轉(zhuǎn)化，可了解對(duì)映體是否通過(guò)轉(zhuǎn)化為另一對(duì)映體而減慢另一對(duì)映體的消除而產(chǎn)生蓄積。反應(yīng)停沙利度胺就是因其在體內(nèi)發(fā)生快速的消旋化，其S異構(gòu)體的致畸作用產(chǎn)生了數(shù)萬(wàn)名的海豹胎，成為人類(lèi)歷史上的災(zāi)難性的藥物毒性反應(yīng)[8]。圖3 沙利度胺的分子結(jié)構(gòu)及相互轉(zhuǎn)化Iami T等人在研究普拉洛芬（pranoprofen）在獵犬中的立體選擇性處置實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，R-(-)-對(duì)映體轉(zhuǎn)化為S-(+)-對(duì)映體的程度可達(dá)到14%，這種手性轉(zhuǎn)化在減慢S-(+)-對(duì)映體在犬中的消除起著重要的作用[9]。藥物在胃腸道的吸收速率也會(huì)影響藥物對(duì)映體的立體選擇性藥物動(dòng)力學(xué)。如：口服消旋體布洛芬后，在胃腸道中無(wú)活性的R-對(duì)映體能夠向有活性的S-對(duì)映體轉(zhuǎn)化，藥物在胃腸道停留時(shí)間越長(zhǎng)，轉(zhuǎn)化程度越大。Sattaris等對(duì)不同劑型布洛芬進(jìn)行了體內(nèi)動(dòng)力學(xué)研究，服用布洛芬消旋體緩釋顆粒劑后，S-對(duì)映體與R-對(duì)映體AUC之比（7.3±1.5）要顯著高于混懸劑（3.6±1.1）和溶液劑（3.5±0.2）。結(jié)果表明體內(nèi)兩對(duì)映體的比率與藥物從制劑中的釋放速率呈顯著相關(guān)性[10]。4. 排泄（Excretion）腎清除腎臟是藥物排泄的主要器官，腎排泄涉及腎小球?yàn)V過(guò)、腎小管主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)及腎代謝等過(guò)程，后兩個(gè)過(guò)程涉及腎的主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)和代謝，因此對(duì)手性對(duì)映體的清除可能存在著立體選擇性。給予大鼠索他洛爾消旋體后，其對(duì)映體的藥-時(shí)曲線(xiàn)相似，而單獨(dú)給予S-索他洛爾后，腎清除率從（33.7±6.0）降低至（28.9±5.6）mL/（min·kg）（P<0.05）；給予R-索他洛爾后，其清除率并無(wú)明顯變化[11]。S-索他洛爾的腎清除率受腎血流量影響較大，而受腎排泄的影響較小，因此以消旋體給藥后，R-索他洛爾的β-阻斷作用引起的腎血流量改變，可能是導(dǎo)致S-索他洛爾的腎清除率發(fā)生變化的主要原因。膽汁排泄膽汁排泄是藥物及其代謝產(chǎn)物的主要排泄途徑之一。手性藥物及其代謝產(chǎn)物在膽汁中排泄涉及主動(dòng)過(guò)程和被動(dòng)過(guò)程。已知膽管存在著三種轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)，即有機(jī)酸、有機(jī)堿和中性化合物轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)。這些轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)介導(dǎo)的藥物轉(zhuǎn)運(yùn)，往往存在著立體選擇性。試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，大鼠分別靜脈注射鹽酸曲馬朵和反式氧去甲基曲馬朵后，(-)-反式曲馬朵和(-)-反式氧去甲基曲馬朵優(yōu)先從膽汁中排泄[12]。由上述內(nèi)容可見(jiàn)手性藥物的對(duì)映體分離是極其必要的。目前對(duì)映體分離的方法有：生物轉(zhuǎn)化不對(duì)稱(chēng)催化法、液液萃取法、傳感器法、滲透膜法、重結(jié)晶法、毛細(xì)管電泳法、色譜法。其中色譜法又可以分為：超臨界流體色譜法（SFC）、氣相色譜法（GC）、毛細(xì)管電色譜法（CEC）、高效液相色譜法（HPLC）。其中發(fā)展最快、應(yīng)用最廣的HPLC，具有高專(zhuān)屬性、高靈敏度、高分離度的對(duì)映體拆分和測(cè)定方法，對(duì)提高手性藥物的活性，減小副作用，深入研究作用機(jī)理等具有重要的理論和實(shí)際意義[13]。HPLC拆分對(duì)映體可以采用間接法和直接法。間接法又稱(chēng)手性衍生化試劑法（CDR），利用手性試劑與被拆分物進(jìn)行柱外衍生化反應(yīng)生成非對(duì)映異構(gòu)體，從而可被傳統(tǒng)的手性HPLC拆分。直接法分為手性固定相法（CSP）直接分離和手性流動(dòng)相添加劑法（CMPA）。因CMPA是在流動(dòng)相中加入手性添加劑，產(chǎn)生非對(duì)映體離子對(duì)或絡(luò)合物后，在色譜上進(jìn)行分離，但由于手性添加劑的非揮發(fā)性而不適用于LC-MS，故最常用于定量的手性分析是手性衍生化試劑法和手性固定相法。手性衍生化試劑法是可以提高分離度、選擇性和靈敏度，但若手性衍生化試劑不純或衍生化過(guò)程中存在代謝產(chǎn)物的降解（如Ⅱ相代謝產(chǎn)物降解）則會(huì)導(dǎo)致定量偏差。而且衍生化的過(guò)程一般繁雜、冗長(zhǎng)，過(guò)量的試劑也會(huì)造成分析柱的損傷。手性固定相法仍然是手性分析的首選，其優(yōu)點(diǎn)是快速、簡(jiǎn)單、高效，種類(lèi)較多，應(yīng)用十分廣泛。目前，國(guó)際上發(fā)展的高效液相色譜手性固定相很多，主要有以下幾類(lèi)：Pikle型手性固定相（又稱(chēng)刷型手性固定相）：主要包括π-堿型（帶推電子取代基）、π-酸型（帶吸電子取代基）及氨基酸類(lèi)。 配體交換手性固定相：建立在金屬配合物的配體交換的基礎(chǔ)之上的固定相。 大環(huán)手性固定相：主要包括大環(huán)抗生素手性固定相、環(huán)糊精手性固定相和冠醚手性固定相。 分裝印跡手性固定相：利用分子模板而生成的有機(jī)高分子。 多肽或蛋白質(zhì)手性固定相：常用的人α1-酸性糖蛋白（α1-AGP）、人血清白蛋白（HSA）、牛血清白蛋白（BSA）、卵類(lèi)黏蛋白、纖維二糖水解酶（CBH）等。 糖肽類(lèi)手性固定相：主要有萬(wàn)古霉素手性固定相和利福霉素B手性固定相。 多糖類(lèi)手性固定相：主要包括纖維手性固定相和淀粉手性固定相。
建立一個(gè)穩(wěn)健的測(cè)定生物樣品中手性藥物含量的LC-MS法是非常具有挑戰(zhàn)性的，因?yàn)椋?/span>①生物樣品分析常使用HPLC-MS/MS法，采用的液相體系一般是反相體系，但很多手性分離條件的液相體系是正相體系[14]，見(jiàn)表2，該體系對(duì)質(zhì)譜的電噴霧離子化(ESI)和大氣壓化學(xué)離子化(APCI)的離子化均不利；②手性色譜柱的分離度通常低于非手性柱，且能改善分離效果的影響參數(shù)極少；③在手性色譜柱上不易實(shí)現(xiàn)梯度洗脫；④為了達(dá)到分離度的要求，分析運(yùn)行時(shí)間一般較長(zhǎng)；⑤手性色譜柱穩(wěn)定性和重現(xiàn)性比普通非手性柱差；⑥手性色譜柱價(jià)格昂貴，購(gòu)置很多不同種類(lèi)的手性柱成本太高；⑦手性分離的成敗大部分取決于色譜工作者的經(jīng)驗(yàn)和反復(fù)測(cè)試。總而言之，手性方法的開(kāi)發(fā)既困難又耗時(shí)。建立手性色譜分離需先確定方法的分離體系，若旋光對(duì)映體的分離可以在多個(gè)手性固定相上實(shí)現(xiàn)，那么可以根據(jù)分離體系初步篩選手性色譜柱，如：極性有機(jī)相（含有機(jī)酸或堿的乙腈和甲醇的混合液），固定相可用環(huán)糊精；反相流動(dòng)相（含揮發(fā)性酸、堿或緩沖液的乙腈和水的混合液），固定相常用蛋白質(zhì)或多糖類(lèi)型；正相流動(dòng)相（含有或不含有揮發(fā)性酸、堿的正己烷、乙醇或異丙醇的混合液），固定相常用于多糖類(lèi)型的手性柱。而分析物對(duì)映體的分離是開(kāi)發(fā)一個(gè)穩(wěn)健的手性L(fǎng)C-MS/MS生物分析方法中最困難的一環(huán)。理想的分離是對(duì)映體在色譜上達(dá)到基線(xiàn)分離，且有尖而對(duì)稱(chēng)的窄峰。需要注意的是在方法開(kāi)發(fā)時(shí)使用消旋體而實(shí)現(xiàn)的手性分離度，僅代表最佳狀態(tài)，可能具有誤導(dǎo)性，因?yàn)檎鎸?shí)樣品中對(duì)映體的濃度比例不一定是1:1。當(dāng)分離不完全，色譜峰又有嚴(yán)重的拖尾，若較小的對(duì)映體在較大的對(duì)映體后洗脫，那么較小的對(duì)映體可能會(huì)被掩蓋在較大的對(duì)映體峰下。在這種情況下，需要使用具有相反旋光性的手性柱或一個(gè)不同的手性柱，來(lái)實(shí)現(xiàn)兩個(gè)對(duì)映體在大濃度差（CD)下的完全分離，或次要峰在主要峰前流出。本實(shí)驗(yàn)室在“苯磺酸左旋氨氯地平（2.5mg/片）和苯磺酸氨氯地平（5mg/片）的生物等效性研究”中，快速地建立了HPLC-MS/MS法測(cè)定人血漿中左旋氨氯地平的濃度。采用將不易變性的卵類(lèi)黏蛋白固定在硅膠上的色譜柱ULTRON ES-OVM（4.6×150mm，5μm），其具有廣泛的手性識(shí)別，適用于反相體系分離，且靈敏度可達(dá)ng級(jí)，最終以16mM乙酸銨水溶液:乙腈=75:25作為反相流動(dòng)相進(jìn)行等度洗脫，將氨氯地平消旋體在色譜上有效地分離出左旋氨氯地平和右旋氨氯地平，見(jiàn)圖4，且左旋氨氯地平的靈敏度為0.05 ng/mL，成功地應(yīng)用到生物樣品分析中，藥時(shí)曲線(xiàn)如圖5。圖4 氨氯地平的色譜圖[15] 圖5 口服受試制劑和參比制劑后的藥時(shí)曲線(xiàn)圖[15] 手性藥物的兩對(duì)映體雖然具有相似的理化性質(zhì)，但在體內(nèi)手性環(huán)境中具有高度的立體選擇性，表現(xiàn)出不同的藥動(dòng)學(xué)和藥效學(xué)，因此手性藥物的臨床療效是藥物生物活性立體選擇性和體內(nèi)過(guò)程立體選擇性的綜合結(jié)果。若對(duì)有活性的對(duì)映體加以充分利用，避免活性差或無(wú)活性甚至有毒性的另一對(duì)映體，形成單一對(duì)映體藥物，其具備療效好、毒副作用小、安全性高等的優(yōu)點(diǎn)，因此單一對(duì)映體藥物的研發(fā)已經(jīng)成為當(dāng)前新藥創(chuàng)新的重點(diǎn)，而開(kāi)展手性藥物的藥代動(dòng)力學(xué)研究和生物分析，對(duì)進(jìn)一步了解藥物在體內(nèi)吸收、分布、代謝和排泄過(guò)程的特點(diǎn)，最大限度地發(fā)揮藥效和降低毒副作用，指導(dǎo)臨床合理用藥，具有重要的理論和實(shí)踐意義。- 上下滑動(dòng)查看參考文獻(xiàn) - 參考文獻(xiàn)[1]劉天天，王愛(ài)平，靳洪濤. 手性藥物研發(fā)進(jìn)展與相關(guān)指導(dǎo)原則介紹[J]. 藥物評(píng)價(jià)研究，2018, 1674-6376: 2362-2368.[2]馬宇慶，季杰，羅杰，陶靖強(qiáng). 手性藥物與健康[D]. 浙江:浙江科技學(xué)院生化學(xué)院.[3]余細(xì)勇. 手性藥物的立體選擇性藥動(dòng)學(xué)和藥效學(xué)研究[R]. 定量藥理學(xué)與新藥評(píng)價(jià)國(guó)際會(huì)議. Nanjing. 2007.[4]鄒巧根，馮振斌，張尊建. 手性藥物代謝動(dòng)力學(xué)的立體選擇性[J]. 海峽藥學(xué)，2011,23(8):16-19.[5]Fleishaker JC. Clinicalpharmacokinetics of reboxetine, a selective norepinephrine reuptake inhibitorfor the treatment of patients with depression[J]. Clin Pharmacokinet,2000,39(6):413-427.[6]de MIRANDA SILVAC, MARQUESM P, BARISSA G R, et al. Stereoselective disposition of fenopropfen in plasmaand synovial fluid of patients with rheumatoid arthritis [J]. Chirality,2007,19 (4):255-263.[7]Shi zuo Narimatsua, ToshiyukiNakataa, Takeshi Shimizudania, etal. Regio-and stereoselective oxidation of propranololenantiomers by human CYP2D6 , cynomolgus monkey C YP2D17 and marmoset CYP2D19[J].Chemico Biological Interact ions, 2011, 189 :146-152.[8]周艷鋼; 謝志紅; 李煥德手性藥物代謝的立體選擇性[J] 藥物分析雜志，2006, 26(12): 2362-2368.[9]Imai T , Nomura T. Enantiospecificdisposition of pranoprofen nin beagle dogs and rats[J].Chirality , 2003 ,15(4):312-317.[10]王婭莉，王樂(lè)，趙銘. 手性藥物的藥代動(dòng)力學(xué)[J] .河北化工, 2005 , 28 (4):1891– 1895.[11]頓彬，劉會(huì)臣.手性藥物對(duì)映體在藥效學(xué)與藥代動(dòng)力學(xué)的相互作用[J]. 中國(guó)臨床藥理學(xué)雜志, 2005 , 21(1):66-69.[12]劉會(huì)臣，于洋，王娜等. 反式曲馬朵和反式氧去甲基曲馬朵在大鼠膽汁中排泄的立體選擇性[J].藥學(xué)學(xué)報(bào), 2003 ;38 :412-415.[13] 潘永玉手性藥物的對(duì)映體分離方法與藥物動(dòng)力學(xué)研究[D]. 沈陽(yáng):沈陽(yáng)藥科大學(xué).2007.[14] 呂力瓊, 步知思, 童勝?gòu)?qiáng). 多手性中心藥物色譜拆分研究進(jìn)展[J]. 中國(guó)現(xiàn)代應(yīng)用藥學(xué), 2018, 35(9): 1431-1436.[15] 北京陽(yáng)光德美醫(yī)藥科技有限公司.
北京陽(yáng)光德美醫(yī)藥科技有限公司是一家集大/小分子藥物臨床前/臨床PK/PD服務(wù)于一體的綜合性研究平臺(tái)，可提供全方位的藥代動(dòng)力學(xué)-藥效學(xué)和GLP生物分析服務(wù)，專(zhuān)注于解決客戶(hù)藥代藥效研究及生物分析中所遇到的挑戰(zhàn)。
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