如今，在生物制劑的研發(fā)大潮中，抗體藥物正處于發(fā)展爆發(fā)期。主要的單抗藥物多年占據(jù)全球生物藥市場比重超過一半，尤其近年來PD-1/L1免疫抑制劑在癌癥治療領域的突破性成果更是進一步推動了其快速發(fā)展。在此基礎上，雙/多特異性抗體、抗體藥物偶聯(lián)物（ADC藥物）等創(chuàng)新策略更是讓人們看到了該領域進一步發(fā)展的巨大潛力。相比傳統(tǒng)單抗，具有2個或2個以上靶點的多特異性抗體策略的優(yōu)勢在于更加精準靶向和更強治療效果，這也充分激發(fā)了研發(fā)熱情。[4]但由于研發(fā)壁壘高，其獲批上市的藥物遠遠少于單抗。截止目前，在市的僅有2款雙特異性抗體，進入Ⅲ期臨床試驗的項目亦是鳳毛麟角。雙特異性抗體（bispecific antibody,BsAb，簡稱“雙抗”）是指一個抗體分子同時靶向兩個抗原或者靶向一個抗原的兩個不同的抗原表位。雙特異性抗體與普通抗體相比增加了一個特異性抗原結(jié)合位點，因而與普通抗體相比，特異性更強、更能準確靶向腫瘤細胞以及降低脫靶毒性。
圖1：雙抗具備1 1>2的治療效果(以腫瘤治療為例) 基于雙抗靶向兩個疾病抗原的抗體聯(lián)合應用時帶來較好的協(xié)同效應，促進了人們對于“雙抗”的熱衷。在全球，包括羅氏、輝瑞、安進在內(nèi)的跨國藥企多有布局。我國則至少有21個雙抗正在進行臨床試驗。表1.國內(nèi)外雙抗研發(fā)格局（來源：生物制藥小編）然而，從第一個雙抗藥上市這十多年時間，至今只有三款雙抗獲批上市。其中，首款被用于治療惡性腹水的雙特異性抗體catumaxomab（靶向CD3和EpCAM）由于商業(yè)化原因，在2017年退出市場。其他的多處于臨床研究階段。究其原因，結(jié)構(gòu)設計、技術平臺和評價模型導致了雙抗研發(fā)較為困難：最早的雙特異性抗體是通過化學偶聯(lián)或者細胞融合的方式，將2個不同重鏈( H) 和2個不同的輕鏈( L) 組合。但是，這種隨機組合方式可以產(chǎn)生 16 種不同的組合，很難從中分離出目標組合（即“鏈交換問題”）。隨后的幾十年中，雙特異性抗體主要是圍繞如何在有效組合 2個不同抗原識別位點的同時提高目標抗體均一性和產(chǎn)量開展合理的結(jié)構(gòu)設計。圖2.雙特異性抗體的結(jié)構(gòu)（來源：文獻1） 另外，合適的臨床前評價模型也是雙抗研發(fā)繞不開的難題。在開發(fā)之初，需要平衡和協(xié)調(diào)兩個靶點的安全性、有效性。但常規(guī)動物模型因無與人相當?shù)陌悬c結(jié)合特性，如靶點的表達情況與人不相同，結(jié)合能力不同，藥理作用有差異，人源化動物模型上下游信號與人有差異，導致臨床前評價模型很難正確評價靶點設計的合理性、藥理作用以及毒理作用，增加了對評價靶點設計合理性的難度。目前的臨床前評價模型通常采用替代分子、人源化動物和MABEL方法，這些模型雖能在一定程度上反映雙抗的作用機制、藥理作用、毒性靶點和毒性現(xiàn)象，但因種屬靶點表達、結(jié)合能力、藥理作用、藥物PK和種屬的差異，臨床前評價獲得的有效劑量、毒性劑量和毒副反應，一般不能直接進行臨床劑量的轉(zhuǎn)換，甚至會產(chǎn)生一定程度的誤導，增加臨床研究的風險。因此，還需開發(fā)更合適的雙抗體臨床前評價模型和方法，或者放開對高等級靈長類動物，如黑猩猩等動物的試驗限制，從而更好的進行雙抗的臨床前評價。雙抗開發(fā)還面臨的另一難題是制備技術平臺，如業(yè)內(nèi)老話“單抗比靶點，雙抗比平臺”?，F(xiàn)階段開發(fā)的雙特異性技術平臺各具特色，目前已有數(shù)十種，但仍需要不斷地摸索和優(yōu)化，開發(fā)出兼具成藥性、生產(chǎn)工藝可行性和可放大性的平臺技術，同時，還要考慮生產(chǎn)平臺的通用性。表3.含/不含F(xiàn)c片段的雙抗技術平臺一般性特點對比當然，即使雙抗的研發(fā)目前還存在尚未突破的難點，依然不可否認雙特異性抗體在臨床上有望成為針對癌癥、自身免疫和傳染病的下一代生物療法，具有單一靶點抗體無法達到的功能，以及成為創(chuàng)新藥的潛力。首先就靶點而言，在單抗靶點數(shù)量有限的情況下，雙特異性抗體增加了靶點的可選擇性。對于如今藥物研發(fā)企業(yè)普遍面臨的靶點不夠用的困境，雙靶點的組合則能在一定程度上解決該問題，使生物制藥公司的管線得以極大擴充。因此，國內(nèi)藥企也一直在積極布局該領域。 而國內(nèi)目前以PD-1/PD-L1、CTLA-4及HER2為靶點的項目居多，如康寧杰瑞的KN046作為雙靶向免疫治療藥物，目前已開展4個2期試驗，相同靶點的還有康方藥業(yè)的AK104，信達生物的IBI318。此外，在BCMA、4-1BB、C-MET等靶點上國內(nèi)企業(yè)也有所布局?？傮w上，雙抗靶點的擴展空間仍較大。表4.國內(nèi)雙抗在研情況（可點擊大圖觀看） 參考來源：China Drug Trials，Insight，國元證券研究中心
其次，與單一靶點的抗體藥物（單抗）相比，BsAb不僅具有可比擬的靶點結(jié)合、抑制、中和、攜帶毒素、ADCC和CDC的功能，此外因它可設計同時結(jié)合“腫瘤靶點 免疫細胞靶點”、“腫瘤靶點 腫瘤靶點”、“免疫靶點 免疫靶點”、“炎性靶點 炎性靶點”、“血管生長因子 絡氨酸激酶受體”、“病毒靶點 病毒靶點”等組合，所以具有細胞間或蛋白間連接橋梁的特殊作用，可招募更多的免疫細胞靶向于腫瘤細胞或?qū)膊“悬c的多重交聯(lián)抑制作用，從而獲得比單抗更好的治療效果，或?qū)我话悬c抗體藥物沒有足夠反應的疾病提供額外的治療選擇，能達到單抗或單抗組合療法無法達到的治療效果。[5]據(jù)相關數(shù)據(jù)，BsAb殺傷腫瘤效果顯示為普通抗體的100-1,000倍，用量最低可降為普通抗體的1/2000，因為是極具前景的腫瘤藥物開發(fā)領域，在藥效和價格上也比一般抗體更具競爭優(yōu)勢。表5.已上市及在研的抗腫瘤雙特異性抗體藥物（來源：參考6） 除腫瘤適應癥外，科學家們也在不斷探索雙特異性抗體在其它疾病領域的治療潛力，如HIV感染、病毒和細菌感染、骨質(zhì)疏松癥、糖尿病、自身免疫缺陷病等。表6. 非腫瘤相關適應癥雙特異性抗體在研情況（典型） 
作為一種前沿技術，雙特異性抗體在合理評價動物模型、臨床前研究策略等方面還存在諸多挑戰(zhàn)。然而，隨著眾多臨床研究推進，雙特異性抗體項目不同效應機制逐步獲得驗證等問題得到解決，可以期待雙特異性抗體為新型藥物設計和開發(fā)提供新的發(fā)展機遇。 創(chuàng)新始終是生物制藥的“核心價值觀”，如何更好更快研發(fā)新技術、新工藝、新產(chǎn)品？生命科學領域的先行者Cytiva，攜手一站式生物醫(yī)藥領域營銷社區(qū)佰傲谷BioValley，舉辦“2020 Think Big 篤行思遠”生物醫(yī)藥創(chuàng)新項目路演活動，為最具創(chuàng)新性的項目提供展示平臺，為資金對接優(yōu)質(zhì)資源。 
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