一位朋友向我咨詢(xún)，聽(tīng)說(shuō)國(guó)產(chǎn)HPV近期上市，她今年40歲，女兒14歲，自己和女兒哪個(gè)打HPV疫苗合適，打國(guó)產(chǎn)還是進(jìn)口？

在回答這個(gè)問(wèn)題之前，我們先來(lái)認(rèn)識(shí)一下HPV。

一、HPV

1、概述。

人乳頭狀瘤病毒（HPⅤ），是一種人類(lèi)專(zhuān)有的病毒，它最喜歡把家安在人體的皮膚和黏膜內(nèi)，目前約200多種亞型。

大部分性活躍的女性和男性均會(huì)在人生某個(gè)階段感染該病毒。美國(guó)抽樣調(diào)查表明，18～59歲男性生殖道HPV感染率超過(guò)45%，女性更多于男性。

2、HPV分型。

1）高危型HPV。

人類(lèi)的很多病毒感染與腫瘤有一定關(guān)系，比如乙肝/丙肝病毒與肝癌、EB病毒與鼻咽癌；其中相關(guān)性最大的就是HPV病毒與女性宮頸癌。

宮頸癌這個(gè)大BOSS在全球婦科常見(jiàn)腫瘤中位列第二。

1977年zur Hausen首次提出了持續(xù)人類(lèi)乳頭狀病毒感染與宮頸癌有關(guān)，并因此獲得了諾貝爾生理和醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。1999年最終明確宮頸癌的主要病因是HPV持續(xù)感染。

WHO國(guó)際癌癥研究署將12種與人類(lèi)癌癥明確相關(guān)的型別（HPV16/18/31/33/35/39/45/51/52/56/58/59）和其他致癌性證據(jù)有限的型別（ HPV66/68/73）定義為高危型HPV。

幾乎所有的宮頸癌都是高危型HPV的持續(xù)感染導(dǎo)致，而88%的肛門(mén)癌、78%的陰道癌、15%~48%的外陰癌、51%的陰莖癌和13%~60%的口咽癌的罪魁禍?zhǔn)滓彩歉呶Ｐ虷PV。其中，以“16”的分布最廣，危害也最大！HPV16/18可以引起71%的宮頸癌。

2）低危型HPV。

低危型(HPV 6、11、30、42、43、44、61等)不會(huì)導(dǎo)致宮頸癌，但可以引起尖銳濕疣、扁平疣、脂溢性角化病、銀屑病樣斑塊和脫發(fā)等良性病變，其中6、11最為多見(jiàn)，引起90%的生殖器疣。

3、傳播途徑。

1）性傳播是感染的主要途徑。年輕性活躍人群是HPV感染的重災(zāi)區(qū)。

有研究對(duì)美國(guó)在校女大學(xué)生進(jìn)行調(diào)查發(fā)現(xiàn)，入學(xué)時(shí)HPV 陰性的女大學(xué)生30％在開(kāi)始性接觸后的1年內(nèi)感染HPV，4年內(nèi)HPV感染率可達(dá)到50％以上。

2）皮膚接觸。接觸到感染的皮膚、黏膜或體液也可以感染HPV。

3）醫(yī)源性傳播。據(jù)美國(guó)的一項(xiàng)報(bào)道，經(jīng)陰道超聲探頭也存在泄露感染HPV的風(fēng)險(xiǎn)。

4）母嬰傳播。嬰兒通過(guò)孕婦產(chǎn)道的密切接觸傳播。

4、感染HPV后結(jié)局。

人體感染HPV后，多數(shù)并無(wú)癥狀，且大多數(shù)情況下會(huì)刺激機(jī)體免疫系統(tǒng)產(chǎn)生免疫應(yīng)答，清除病毒：約70%的HPV感染會(huì)在1年內(nèi)消退，90%的會(huì)在2年內(nèi)消退。但是有少數(shù)HPV可通過(guò)多種免疫逃逸機(jī)制，逃避機(jī)體的免疫監(jiān)視與清除，造成持續(xù)感染，甚至發(fā)生癌變。

一般 從HPV感染進(jìn)展為浸潤(rùn)性宮頸癌需要20年時(shí)間。

5、感染HPV后的治療。

正如其他多數(shù)病毒感染，人類(lèi)還沒(méi)有掌握可以徹底清除殺滅HPV的方法，目前的治療僅僅是針對(duì)病毒引起的尖銳濕疣、宮頸癌及癌前病變等病變。

所以，一旦出現(xiàn)HPV感染，大多依靠自身免疫力將其清除。HPV重在預(yù)防！

6、HPV感染的高危因素。

青少年為HPV感染的高發(fā)年齡段。青少年時(shí)期免疫系統(tǒng)尚未發(fā)育完善，防御力較差，宮頸外口形成大量快速增殖的過(guò)渡型鱗狀細(xì)胞，腺細(xì)胞和化生細(xì)胞，這些細(xì)胞有利于HPV的大量復(fù)制。如果此時(shí)過(guò)早發(fā)生性行為，就很容易出現(xiàn)HPV感染。

除了生理上的原因，青少年對(duì)于安全套使用認(rèn)識(shí)不足，也是HPV感染的高危因素。國(guó)內(nèi)統(tǒng)計(jì)青少年（10?24歲）首次性行為安全套使用率為37. 2％。

研究發(fā)現(xiàn)，未滿(mǎn)15歲即有初次性行為時(shí)HPV 感染危險(xiǎn)性是≥21 歲者的 3.32 倍。

除了性生活開(kāi)始過(guò)早，多性伴，吸煙，長(zhǎng)期口服避孕藥，營(yíng)養(yǎng)不良等都是HPV感染的高危因素。

7、HPV感染的預(yù)防。

1）減少性生活時(shí)HPV傳播。

避免過(guò)早性行為；

避免像某藝人那樣多人運(yùn)動(dòng)；

性生活時(shí)戴套，可以防止大部分感染。

2）避免吸煙，增強(qiáng)營(yíng)養(yǎng)，加強(qiáng)運(yùn)動(dòng)，提高身體素質(zhì)。

3）使用HPV疫苗。

目前雖然沒(méi)有殺滅HPV的藥物，但卻研制成功了預(yù)防HPV的疫苗。

二、HPV疫苗

1、第一支HPV疫苗——四價(jià)HPV疫苗。

2006年，由美國(guó)默沙東公司生產(chǎn)的全球第一個(gè)HPV（四價(jià)）疫苗獲批上市。

由于我國(guó)既往政策規(guī)定，進(jìn)口疫苗須在國(guó)內(nèi)重新做臨床試驗(yàn)，才能通過(guò)審批上市。所以，HPV疫苗在國(guó)內(nèi)上市較晚。11年后，2017年，默沙東四價(jià)疫苗在我國(guó)上市。

默沙東四價(jià)疫苗：

商品名：佳達(dá)修；

適用年齡：20-45歲女性；

注射時(shí)間：隔0、2、6個(gè)月（共3針）；

接種價(jià)格：每針798元，注射費(fèi)25元/次，全程3針共2469元；

預(yù)防HPV型號(hào)：HPV6、11、16、18型號(hào)；

功效：可預(yù)防70%宮頸癌、90%生殖疣、外陰癌、陰道癌；男性的尖銳濕疣及陰莖癌、肛門(mén)癌；

接種部位：首選接種部位為上臂三角肌，肌肉注射，以下幾種疫苗接種部位相同，不再描述。

2、第二支疫苗——二價(jià)HPV疫苗。

2007年，英國(guó)葛蘭素史克公司（GSK）生產(chǎn)的針對(duì)高危型HPV16、18型的雙價(jià)疫苗上市。九年后，2016年，第一個(gè)登陸我國(guó)，批準(zhǔn)在國(guó)內(nèi)應(yīng)用。

由于HPV16、18分別與HPV31、45結(jié)構(gòu)類(lèi)同， 能夠產(chǎn)生交叉抗體。

所以，雙價(jià)及四價(jià)疫苗有一定“交叉保護(hù)”作用，對(duì)31、33、45型HPV也可有一定程度的保護(hù)。

GSK的二價(jià)疫苗雖然比默沙東的四價(jià)疫苗少了“兩價(jià)”，無(wú)法防護(hù)6、11型HPV，但也有自己的優(yōu)勢(shì)——其對(duì)HPV16、18的防御更佳！

中國(guó)香港地區(qū)曾經(jīng)做了一項(xiàng)研究，納入了1 075 名9 ~14 歲女童，觀(guān)察二價(jià)HPV 和四價(jià)HPV的疫苗免疫原性和安全性，有359 名接種了2劑二價(jià)HPV 疫苗，358名接種了2 劑四價(jià)HPV疫苗，358名接種3劑四價(jià)HPV疫苗。結(jié)果在試驗(yàn)終點(diǎn)36個(gè)月時(shí)，接種2劑二價(jià)HPV疫苗的受試者HPV16/18病毒株抗體水平均高于接種2劑和3劑四價(jià)HPV疫苗組。兩種疫苗均有良好的安全性。

GSK的二價(jià)疫苗：

商品名：希瑞適；

注射年齡：9-45歲女性；

注射時(shí)間：9~14歲女孩采用2劑次接種（第 0、6~15 個(gè)月）；15-45歲3劑次接種，隔0、1、6 個(gè)月（共3針）；

注射價(jià)格：每針580元，注射費(fèi)25元/次，全程3針共1815元。

預(yù)防HPV型號(hào)：HPV16、18型號(hào)

功效：可預(yù)防70%宮頸癌及部分外陰癌、陰道癌、陰莖癌、肛門(mén)癌等。

3、第三支疫苗——九價(jià)HPV疫苗。

2014年，默沙東在四價(jià)（6、11、16、18）基礎(chǔ)上新增了31、33、45、52和58五種HPV亞型(九價(jià))。

由于近年來(lái)我國(guó)改變了既往的藥品疫苗政策。2018年，默沙東九價(jià)疫苗通過(guò)國(guó)家的優(yōu)先審評(píng)通道得以迅速在我國(guó)上市。

默沙東九價(jià)疫苗：

商品名： 佳達(dá)修；

注射年齡：16-26歲女性；

注射時(shí)間：隔0、2、6個(gè)月（共3針）；

接種價(jià)格：每針1298元，注射費(fèi)25元/次，全程3針共3969元；

預(yù)防HPV型號(hào)：HPV6、11、16、18、31、33、45、52、58型號(hào)；

功效：可預(yù)防92.1％宮頸癌90%生殖器疣，外陰癌、陰道癌，及潛在的癌前病變及男性的尖銳濕疣及陰莖癌、肛門(mén)癌。

由于九價(jià)疫苗防護(hù)HPV亞型更多，且只有默沙東一家公司生產(chǎn)，產(chǎn)品經(jīng)常供不應(yīng)求！

4、第四支疫苗——國(guó)產(chǎn)二價(jià)HPV疫苗。

雖然很多人認(rèn)為國(guó)外的疫苗質(zhì)量更佳，更愿意打進(jìn)口疫苗，但我國(guó)的疫苗技術(shù)其實(shí)并不差，也是疫苗強(qiáng)國(guó)。

2019年12月31日，我國(guó)自行研制的HPV疫苗，獲批上市，成為全球第四種HPV疫苗！使我國(guó)成為繼美英之后，第三個(gè)能生產(chǎn)HPV疫苗的國(guó)家。

國(guó)產(chǎn)的疫苗由廈門(mén)萬(wàn)泰和廈門(mén)大學(xué)國(guó)家傳染病診斷試劑與疫苗工程技術(shù)研究中心共同研發(fā)，與GSK同樣是針對(duì)16、18HPV的二價(jià)疫苗，商品名為“馨可寧”。

疫苗的三期臨床試驗(yàn)在國(guó)內(nèi)五個(gè)省份7372名健康女性中進(jìn)行，結(jié)果顯示國(guó)產(chǎn)疫苗的安全性良好，對(duì)相應(yīng)的高度癌前病變的保護(hù)率為100%，對(duì)HPV持續(xù)性感染的保護(hù)率為97.8%。安全性及有效性方面均達(dá)到了國(guó)際先進(jìn)水平，幾個(gè)關(guān)鍵指標(biāo)上高于或者等于進(jìn)口二價(jià)和四價(jià)疫苗。適用于9-45歲女性。

國(guó)產(chǎn)二價(jià)疫苗：

商品名：馨可寧；

注射年齡：9-45歲女性；

注射時(shí)間：9~14歲女孩采用2劑次接種（第 0、6個(gè)月）；15-45歲3劑次接種，隔0、1、6個(gè)月（共3針）；

注射價(jià)格：每針329元，注射費(fèi)25元/次，全程2針共708元，3針共1062元。

預(yù)防HPV型號(hào)：HPV16、18型號(hào)

功效：可預(yù)防70%宮頸癌及部分外陰癌、陰道癌、陰莖癌、肛門(mén)癌等。

今年8月22日，上海正式開(kāi)打首個(gè)國(guó)產(chǎn)HPV疫苗（宮頸癌疫苗）

三、HPV疫苗的不良反應(yīng)

HPV疫苗自2006年首次上市以來(lái)，已經(jīng)在超120個(gè)國(guó)家獲批使用。已經(jīng)累計(jì)銷(xiāo)售數(shù)量約3.5億支。HPV疫苗接種率較高的國(guó)家，宮頸癌的患病率已經(jīng)顯著降低！

比如在澳大利亞，HPV疫苗的接種較為普遍。2007年，澳大利亞聯(lián)邦政府開(kāi)始為12~13歲的女孩免費(fèi)提供疫苗，2013年男孩也可以免費(fèi)接種。到2016年，有78.6％的15歲女孩和72.9％的15歲男孩已經(jīng)接種了疫苗。效果也是非常的好，2005—2015年期間，18~24歲女性的HPV流行率從22.7％下降至1.1％。最近的一份聲明指出，宮頸癌將在40年內(nèi)被消除，不再成為公共健康威脅。

關(guān)注效果的同時(shí)，還要看看疫苗的不良反應(yīng)。

HPV疫苗的不良反應(yīng)包括全身不良反應(yīng)及局部不良反應(yīng)兩類(lèi)：

1、全身不良反應(yīng)：

最常見(jiàn)的為疲乏、發(fā)熱、惡心、嘔吐、腹瀉等胃腸道癥狀和頭痛，偶有訴肌痛和關(guān)節(jié)疼痛。部分出現(xiàn)暈厥，因此打過(guò)疫苗后，應(yīng)觀(guān)察15分鐘，防止暈倒。上述癥狀大多為輕至中度，短期內(nèi)可自行緩解。

2、局部不良反應(yīng)：

主要為注射部位疼痛、腫脹、充血、針刺痛、瘀斑和出血等。癥狀同樣大多為輕至中度，短期內(nèi)可自行緩解。

隨著疫苗的應(yīng)用越來(lái)越多，來(lái)自對(duì)疫苗支持及反對(duì)意見(jiàn)都越來(lái)越明顯。

有個(gè)別報(bào)道，使用疫苗后出現(xiàn)了行走困難、自主神經(jīng)功能失調(diào)、慢性疲勞、慢性疼痛、復(fù)雜區(qū)域性疼痛綜合征（CRPS）及體位性心動(dòng)過(guò)速綜合征（POTS）等。

反對(duì)使用疫苗的一方認(rèn)為，這些反應(yīng)與HPⅤ的注射有關(guān)。這導(dǎo)致部分地區(qū)HPV疫苗接種率開(kāi)始下降。

例如，2013年6月，日本多家媒體對(duì)HPV副作用事件進(jìn)行了報(bào)道，衛(wèi)生部停止了關(guān)于“女性接種HPV疫苗”的建議，并對(duì)HPV進(jìn)行審查。由于日本不積極建議接種HPV疫苗，在2005年至2015年期間，宮頸癌的死亡率增加了3.4％。相比之下，在疫苗接種率大于50％的國(guó)家中，逐漸形成群體免疫，無(wú)論HPV的感染率還是宮頸癌的發(fā)病率都隨之下降。

2019年美國(guó)自主神經(jīng)科學(xué)學(xué)會(huì)發(fā)布聲明指出：

HPV疫苗接種與行走困難、自主神經(jīng)功能失調(diào)、慢性疲勞、慢性疼痛、復(fù)雜區(qū)域性疼痛綜合征及體位性心動(dòng)過(guò)速綜合征等多種癥狀之間無(wú)因果關(guān)系。這些癥狀在未注射疫苗或者注射了安慰劑的對(duì)照組人群中同樣存在。

國(guó)內(nèi)外四種疫苗臨床試驗(yàn)和上市后定期安全更新的數(shù)據(jù)表明，HPV疫苗的安全性可接受。

接種疫苗的整體收益遠(yuǎn)大于風(fēng)險(xiǎn)。

任何疫苗都有一定的不良反應(yīng)

四、關(guān)于朋友的疑問(wèn)回答

了解了上面關(guān)于HPV、疫苗等相關(guān)知識(shí)，朋友的問(wèn)題答案已經(jīng)呼之欲出了。

1、40歲媽媽與14歲女兒，哪個(gè)打HPV疫苗合適？

國(guó)際上，HPV疫苗公認(rèn)的適用年齡是9-45歲，疫苗上市前的臨床試驗(yàn)志愿者的年齡范圍也是在9-45歲之間，因此，40歲媽媽與14歲女兒，都可以打HPV疫苗。

當(dāng)然，理想情況下，在青春期早期沒(méi)有性生活，未接觸到HPⅤ之前接種HPV疫苗最為有效。而且9-14歲疫苗反應(yīng)良好，注射兩針已經(jīng)可以達(dá)到免疫要求，成本上可以節(jié)省一針的費(fèi)用。因此，WHO《HPV疫苗立場(chǎng)文件》及我國(guó)《子宮頸癌綜合防控指南》都明確指出15歲以下性活躍前的女孩是HPV疫苗接種的最佳人群。

當(dāng)然，即使有性生活，甚至已經(jīng)感染了某種HPV，由于疫苗能夠防護(hù)的型號(hào)較多，此時(shí)仍可以注射疫苗，以防護(hù)尚未感染的亞型HPV。

而對(duì)于27-45歲的女性，多數(shù)已經(jīng)感染過(guò)某種型號(hào)的HPV，如果長(zhǎng)期處于一夫一妻的穩(wěn)定關(guān)系狀態(tài)下，其感染上新型的HPV的可能性也已經(jīng)不高。此時(shí)，這些女性接種疫苗的收益已經(jīng)大大下降，其注射疫苗的必要性不大！醫(yī)生不再推薦使用疫苗。當(dāng)然對(duì)于主動(dòng)要求注射者，也不會(huì)反對(duì)。如果因晚婚而尚未結(jié)婚，或者并非一夫一妻關(guān)系，比如再婚或者夫妻雙方任何一方有外遇，以及最近被診斷出性傳播感染的女性，其感染HPⅤ的風(fēng)險(xiǎn)仍較高，仍有注射疫苗的必要。

年齡超過(guò)45歲的女性，感染上新型HPV的可能性更低，其注射疫苗后的獲益更小，更沒(méi)有必要接種HPⅤ疫苗，國(guó)內(nèi)也不會(huì)給予接種。

因此，本問(wèn)題的答案是：14歲女兒更適合打疫苗，40歲媽媽則根據(jù)自身情況，必要性已不強(qiáng)烈。

2、打國(guó)產(chǎn)還是進(jìn)口？

正如前面所述，三期臨床試驗(yàn)表明，國(guó)產(chǎn)二價(jià)疫苗安全有效性與進(jìn)口的二價(jià)疫苗相似，在某些關(guān)鍵指標(biāo)上還有勝出，價(jià)格上較進(jìn)口疫苗便宜。因此，如果同樣是二價(jià)疫苗，我建議選擇國(guó)產(chǎn)。

至于進(jìn)口的四價(jià)疫苗，與二價(jià)疫苗互有優(yōu)劣：二價(jià)的16/18抗體滴度更高，四價(jià)多了6/11的保護(hù)。倒不必刻意追求哪一種，預(yù)約到哪個(gè)打哪個(gè)。不過(guò)，要注意四價(jià)在我國(guó)批準(zhǔn)的適用年齡是20-45歲，媽媽可以打，女兒則不行。

進(jìn)口九價(jià)疫苗防護(hù)HPV類(lèi)型最多，在全球范圍供不應(yīng)求，能夠預(yù)約到最好。不過(guò)，九價(jià)疫苗同樣無(wú)法用于女兒，也不適合40歲的媽媽?zhuān)ㄔ趪?guó)內(nèi)適用于16-26歲女性）。

3、現(xiàn)在打還是等九價(jià)疫苗？

國(guó)內(nèi)目前有多支HPⅤ疫苗處于臨床試驗(yàn)階段，其中有四價(jià)、九價(jià)、十一價(jià)，如果這些疫苗能夠研發(fā)成功，獲準(zhǔn)上市，將會(huì)大大緩解目前HPV疫苗緊張局面。

那么，是繼續(xù)等待并預(yù)約進(jìn)口九價(jià)疫苗或者等待國(guó)產(chǎn)九價(jià)、十一價(jià)疫苗研發(fā)成功，還是現(xiàn)在就打國(guó)產(chǎn)二價(jià)疫苗呢？

疫苗的研發(fā)，有些很大的不確定性，即使研發(fā)成功，其上市也有一個(gè)過(guò)程，而13以上15歲以下的女孩，是打疫苗的最佳年齡段，在等待過(guò)程中，HPV可能已經(jīng)登門(mén)拜訪(fǎng)，時(shí)機(jī)稍縱即逝！因此，筆者認(rèn)為，13-15歲女孩打疫苗不應(yīng)等待！

4、打疫苗的禁忌癥有哪些？

除了過(guò)敏，注射HPV疫苗沒(méi)有絕對(duì)禁忌。

1）過(guò)敏者。

對(duì)疫苗的活性成分或任何輔料成分有超敏反應(yīng)者，有可能出現(xiàn)威脅生命的嚴(yán)重反應(yīng)，應(yīng)避免接種。

2）中、重度疾病的急性期。

對(duì)于已患有或正在發(fā)生的中、重度疾病，比如高熱、腹痛等急性期癥狀，需待疾病病情平穩(wěn)后，再考慮接種。

3）嚴(yán)重免疫缺陷病的急性期。

嚴(yán)重免疫缺陷病的急性期，免疫功能低下，不能激發(fā)有效的免疫應(yīng)答。此時(shí)，應(yīng)暫緩接種HPV疫苗。

4）孕期不建議打疫苗。

懷孕期間不建議注射HPV疫苗，妊娠期間如果無(wú)意中接種了HPV疫苗，目前的數(shù)據(jù)孕婦及胎兒未發(fā)現(xiàn)不良影響。如果疫苗接種開(kāi)始后發(fā)現(xiàn)已懷孕，后續(xù)接種應(yīng)等到分娩后再完成。

哺乳期可以接受注射HPV疫苗。

參考文獻(xiàn)：

1.國(guó)家藥品監(jiān)督管理局.首個(gè)國(guó)產(chǎn)重組人乳頭瘤病毒疫苗獲批上市[EB/OL].(2019-12-31)[2020-04-03].http://www.nmpa.gov.cn/WS04/CL2056/373049.html.

2.潘鋒.正確理解HPV疫苗對(duì)宮頸癌預(yù)防的意義:訪(fǎng)中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)婦產(chǎn)科分會(huì)副會(huì)長(zhǎng)、北京大學(xué)人民醫(yī)院魏麗惠教授[J].中國(guó)醫(yī)藥導(dǎo)報(bào),2018,15(17):1-3.

3.JIMENEZ A M, MOULICK A, BHOWMICK S, et al. One-step detection of human Papilloma viral infection using quantum dot-nucleotide interaction specificity[J]. Talanta, 2019,205：120111.