EGFR突變的非小細胞肺癌患者相比其他肺癌類型更易發(fā)生腦轉移，據(jù)統(tǒng)計，約有15％–30％的患者在EGFR-TKI治療后會出現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）轉移。而對于EGFR突變的腦轉移患者，是先放療、還是靶向治療、還是靶、放一起，一直存在順序之爭，不同研究也得出了不同的結論。此次的二期臨床試驗OCEAN研究圍繞該話題，探索了奧西替尼用于NSCLC未經(jīng)放療的中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉移的EGFR突變患者臨床療效。

試驗設計：該研究一共納入65例患者EGFR-TKI治療后CNS轉移患者和原發(fā)性CNS轉移患者，其中T790M隊列40例，一線隊列 25例。在T790M隊列中，中位年齡為66.5歲，男性為30.0％。8例CNS轉移有臨床癥狀，大多數(shù)患者有多發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉移（77.5％）?；颊哂脢W西替尼治療，劑量為80 mg/d。主要研究終點：PAREXEL標準評估的腦轉移進展率（BMRR）。

試驗結果：按照PAREXEL標準評估的BMRR有效率為66.7％（95％CI：54.3 – 79.1％），根據(jù)RECIST評估的BMRR為70.0％（95％CI，49.9 – 90.1％）。中位PFS為7.1個月（95％CI，3.4 – 13.6個月），按照RECIST標準評估的全身總體ORR為40.5％（95％CI，24.7-57.9％）。中位OS為26.1個月，顱內中位PFS達到19.8個月之長。對于腦轉移的患者，奧希替尼展現(xiàn)了非常驚艷的療效。治療中，4例（10.0％）患者觀察到相關性肺炎。三級以上的不良反應低于10％。

結論：奧西替尼對初始放療的EGFR T790M突變陽性、CNS轉移NSCLC患者的療效達到主要研究終點，這項研究也表明，具有EGFR T790M突變的腦轉移NSCLC患者，在瘤最好在腦部放療前接受奧希替尼的治療。靶、放之爭，您覺得誰該在前呢？

奧希替尼的耐藥處理在臨床上是一個巨大的挑戰(zhàn)，既往研究顯示，1/3的耐藥原因是由于發(fā)生了繼發(fā)性的EGFR耐藥突變，主要發(fā)生在C797、L718、L792的激酶殘端。本研究的目的就是探討奧希替尼獲得性耐藥的機制探討。

研究設置了兩個隊列，分別檢測統(tǒng)計了1058例EGFR突變使用奧希替尼后疾病進展的肺癌患者的基因組圖譜，以及1803例患者接受1代EGFR-TKI治療疾病進展患者的基因圖譜。

結果: 正如預期的那樣，與僅使用過1代TKI組相比，EGFR的各類突變包括C797S/G (22.1% vs. 0.5%)、 L718Q/V (6.2% vs. 0.3%)、 L792F/H (4.4% vs. 0.3%)等，都表現(xiàn)出在奧希替尼隊列組更加富集出現(xiàn)。我們的計算模型也成功預測了它們對奧希替尼的敏感性：野生型(-35.19kcal/mol)優(yōu)于L792F (-34.10 kcal/mol) .優(yōu)于L718Q (-30.33kcal/mol) 優(yōu)于 C797S (-28.02 kcal/mol), 與我們以前的體外驗證是一致的。重要的是，奧希替尼組特異出現(xiàn)了14個低頻的EGFR突變，其中7個，包括EGFR G796S(n=6)、V802F(n=3)，T725M(n=2)、Q791L/H(n=2)、P794S/R(n=2），被認為可明顯地減少奧希替尼對EGFR蛋白結合的親和力。 另外，有兩例患者的樣本分析支持EGFR V802F和Q791L/H是在奧希替尼治療期間獲得的。有趣的是， EGFR G796S對吉非替尼敏感，提示在獲得性EGFR G796S患者的一線奧希替尼治療中用吉非替尼治療的可能性。進一步的體外功能性驗證在進行中國。結論：蓋嚴實是目前最大的采用真實世界患者樣本進行奧希替尼耐藥分析的臨床研究，并且發(fā)現(xiàn)了一系列低頻的EGFR繼發(fā)突變，可能誘導奧希替尼耐藥。而我們的分析模型為分析奧希替尼對各類EGFR突變敏感性提供更加強有力的支持?？磥鞥GFR的不常見的繼發(fā)突變位點，可能是未來我們解決奧希替尼耐藥的原因，而對于這些繼發(fā)突變，一代反而有可能有效，另一個有趣的故事開始了…

ADAURA研究是一項全球多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照的Ⅲ期臨床研究，納入682例IB、Ⅱ和ⅢA期的NSCLC患者，在進行腫瘤全切和醫(yī)生選擇的標準輔助化療后，隨機分組分別接受奧希替尼或安慰劑輔助治療3年或直至疾病復發(fā)。主要終點為DFS，次要終點為OS。

本次公布的結果顯示，（1）主要研究終點：在Ⅱ和ⅢA期患者人群中，奧希替尼組的1年、2年、3年DFS率分別為97%、90%、80%，而安慰劑組則為61%、44%、28%。奧希替尼使患者疾病復發(fā)或死亡風險下降了83%。

(2)在所有人群中（IB、Ⅱ、ⅢA），奧希替尼組的1年、2年、3年DFS率分別為，97%、89%、79%，而安慰劑組則為，69%、53%、41%。奧希替尼使患者疾病復發(fā)或死亡風險下降了79%。

與吉非替尼的ADJUVANT研究相比，兩個研究均達到主要研究終點DFS，明顯延長疾病進展時間。但奧希替尼下調風險比更大，再次佐證了靶向輔助的可行性。但ADJUVANT研究OS的陰性結果，讓我們愈加期待奧希替尼未來的OS數(shù)據(jù)。但基于兩項研究，術后靶向輔助的大門已經(jīng)緩緩開啟！

該研究代號ECOG-ACRIN 5162，是一項采用奧希替尼160mg治療EGFR外顯子20插入突變的非小細胞肺癌患者的一個II期研究。EGFR外顯子20插入突變的患者，占4%-10%的EGFR突變的非小細胞肺癌患者。但該突變堪稱“最難治”的EGFR突變，靶向治療效果很一般，一代，二代EGFR TKI均已折戟。該研究通過藥物加量的形式探求奧希替尼160mg對于EGFR20ins的臨床療效。

在2018年4月到2019年7月之間，納入了21例確認的晚期EGFR20ins突變的非小細胞肺癌患者每日用奧希替尼160mg治療直到疾病進展。患者至少需要一種前線治療；具有穩(wěn)定、無癥狀的腦轉移也被允許入組。結果顯示：截止到20年1月21日，6例患者繼續(xù)治療。在20例可評價療效的患者中，最佳的反應為4例患者達到疾病部分緩解PR，1例患者達到疾病完全緩解CR，確認的疾病客觀緩解率ORR為24%，12例（60%）患者疾病穩(wěn)定，疾病控制率達到85%。中位PFS為9.7個月，中位反應時間為5.7個月。不良反應方面：觀察到的多于1例的3級的治療相關的不良反應有：2例患者貧血，2例患者貧血，2例患者延長了QT間期，1例患者出現(xiàn)4級的呼吸衰竭，沒有5級的不良反應。1例患者由于3級的不良反應貧血而停止治療。耐受性良好。

奧希替尼在20ins的數(shù)據(jù)在眾多20ins的角逐者中稱不上多優(yōu)秀，比如相比TAK788的43%的有效率以及JNJ-372的36%的有效率，還是略遜一籌。但后面兩種藥物目前均未上市，因此從藥物可及性來說，奧希替尼加量處理的方式還是能為患者帶來一定的療效。

該研究的設計思路比較有意思，大家可以細讀原圖。納入了8個治療中心105位患者接受奧希替尼160mg每日治療腦轉移的患者。按照患者既往是否接受過80mg常規(guī)劑量用藥及是否在使用160mg劑量同時采用化療或放療分成A\B\C三個隊列。結論顯示，A隊列（既往使用過泰瑞沙80mg，腦轉移進展后加量到160mg），中樞病灶控制時間為3.8個月，中位OS是14.8個月。B隊列（既往使用過泰瑞沙80mg，腦轉移進展后加量到160mg的同時加用了化療或放療）中樞病灶控制時間為5.1個月，但中位OS為10.5個月。C隊列（腦轉移進展后直接奧希替尼160mg用藥）中樞病灶控制時間是4.2個月，中位OS尚未達到。

研究樣本太小，不過也提示奧希替尼加量處理腦轉移病灶進展的可行性。隨著未來OS的成熟，對于這種一代二代經(jīng)治腦轉移進展的患者，是直接可以加量到泰瑞沙160mg，還是先80mg遞增到160mg，是可以驗證討論的。

解讀數(shù)據(jù)前，先理解一下該研究方案的設計思路，一代EGFR-TKI耐藥后60%出現(xiàn)T790M突變繼而需要奧希替尼用藥，而奧希替尼耐藥后部分原因是出現(xiàn)C797S繼發(fā)突變，對易瑞沙敏感。因此，為了盡量延緩耐藥，設計了雙藥共用方案減少上述過程發(fā)生。研究為劑量摸索+擴展階段。此次數(shù)據(jù)公布時，27例患者可評估療效，81.5%的患者完成了≥6個周期的聯(lián)合治療（1例病情進展終止，4例由于毒性停止）。奧希替尼聯(lián)合吉非替尼治療的ORR為85.2%，DCR為100%。所有及3級以上AE為皮疹（96.3%，3.7%），腹瀉（85.2%，11.1%）和皮膚干燥（70.4%，0%）。另外，雙靶方案的2周后的血漿EGFR突變清除率（血漿ddPCR檢測）為82.4%。PFS尚未達到。該方案的意義個人覺得需要長期觀看，畢竟C797S突變發(fā)生率太低。但雙靶清楚速率還是很高的，但是又會導致什么樣的耐藥出現(xiàn)，整體OS會有提升嗎？都是未知，意義不明，設計勇氣可嘉。