含氮雜環(huán)化合物廣泛存在于多種天然產(chǎn)物、活性藥物分子以及眾多精細化學品之中。在這些雜環(huán)化合物里，1,2,4-三嗪和異喹啉化合物因其本身豐富的生理藥理活性而顯得尤為重要。如圖一所示，Lamictal和Azaribine是常用的抗驚厥藥物和抗病毒藥物，而BMS 690514則是酪氨酸激酶抑制劑。對于含異喹啉骨架的分子來說，PD 102807是一種高效的選擇性M₄毒蕈堿受體拮抗劑，天然生物堿Lamellarin I則展示出了潛在的抗腫瘤活性。因此，發(fā)展這兩種雜環(huán)骨架的高效合成方法一直備受合成工作者的關注。盡管關于1,2,4-三嗪和異喹啉的單獨合成已有許多的研究，但對于異喹啉并三嗪骨架的高效構建方法卻鮮有報道。

圖一、含1,2,4-三嗪和異喹啉骨架的活性生物分子

（來源：Organic Letters）

近日，安徽大學宣俊教授課題組從簡單易得的原料出發(fā)，通過原位產(chǎn)生的兩種活性中間體的[3+3]環(huán)加成反應，成功實現(xiàn)了異喹啉并三嗪骨架的高效構建（圖二）。具體而言，作者利用一價銀作催化劑，將底物1轉化為甲亞胺葉立德中間體；同時，在堿的存在條件下，底物2原位脫去一分子鹵化氫產(chǎn)生氮氧雜烯丙基陽離子中間體。兩種原位生成的活性中間體，通過選擇性的[3+3]環(huán)加成反應得到最終的異喹啉并三嗪雜環(huán)化合物。該策略不僅可以為一系列異喹啉并三嗪化合物的合成提供新思路，而且首次實現(xiàn)了原位產(chǎn)生的氮氧雜烯丙基陽離子中間體與另一組分原位產(chǎn)生的活性物種間的環(huán)加成反應。

圖二、甲亞胺葉立德與氮氧雜烯丙基陽離子的[3+3]環(huán)加成反應
（來源：Organic Letters）

研究發(fā)現(xiàn)，在10 mol %的AgOTf作催化劑、碳酸鉀作堿、乙腈作溶劑時，該[3+3]環(huán)加成反應可以順利高效進行。如圖三所示，對于底物1而言，無論保護基的芳環(huán)上引入給電子的甲基或者吸電子的氟、氯、氰基和硝基時，反應都能夠順利進行。另外，將甲基引入芳環(huán)的鄰位時，反應也能給出96%的分離產(chǎn)率。但是繼續(xù)增加位阻，使用2,4,6-三甲基取代的底物時1h時，反應并不能發(fā)生。值得一提的是，2-萘磺酰基保護的底物1i、噻吩磺?；Ｗo的底物1j，甲磺?；Ｗo的底物1k，苯甲?；Ｗo的底物1l以及叔丁氧羰基保護的底物1m均能兼容于該反應，以中等到優(yōu)秀得產(chǎn)率得到對應的雜環(huán)化合物。底物1中的炔基片段除了芳基取代以外，各種烷基取代的底物乃至端基炔烴底物都可以很好在體系中兼容。對于氮氧雜烯丙基陽離子前體2而言，芐氧基片段可以順利被甲氧基，乙氧基和叔丁氧基取代。但是，當將烷氧基片段換為芐基時，反應不能得到預期產(chǎn)物?？赡艿脑蚴?，芐基不能穩(wěn)定原位產(chǎn)生的氮氧雜烯丙基陽離子中間體。而且需要指出的是，單甲基取代的底物也不能兼容于該反應，反應體系中并沒有檢測到產(chǎn)物3v的生成。

圖三、反應的底物適用范圍
（來源：Organic Letters）

這一成果發(fā)表在Organic Letters上，文章的第一作者是安徽大學化學化工學院碩士研究生程孝。該研究得到了國家自然科學基金（No. 21702001）和安徽大學高層次人才科研啟動經(jīng)費的資助。

原文鏈接：
http://pubs./doi/10.1021/lett.7b03344

宣俊教授信息：
http://chem./nshow/?newsid=516