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CAR-T細(xì)胞免疫近年來(lái)在治療各種惡性腫瘤方面取得了巨大進(jìn)展，已成功應(yīng)用于多種血液惡性腫瘤的治療。此外，在實(shí)體腫瘤方面如胃腸道腫瘤領(lǐng)域也取得了一定的療效。在胃腸道惡性腫瘤中，胰腺癌和膽管癌是致命的癌癥，5年生存率很低，由于傳統(tǒng)的治療方法不能顯著提高患者生存率，因此，CAR -T細(xì)胞療法是近年來(lái)研究的熱點(diǎn)，關(guān)于這些癌癥的不同靶點(diǎn)正在研究中，如HER2、Mesothelin，前列腺干細(xì)胞抗原(PSCA)，EGFR和Claudin 18.2等。在這篇綜述中，我們總結(jié)了CAR-T細(xì)胞治療胰腺癌和膽管癌的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)，以了解其安全性和有效性，以及未來(lái)可能在該癌癥治療中的作用。
Mesothelin、CD133、PSCA、Claudin 18.2、EGFR、HER2CAR-T細(xì)胞療法攻克六大靶點(diǎn)，安全有效Mesothelin是一種表面抗原，通常由胸膜、腹膜和心包等身體間皮層表達(dá)。然而，研究表明其在多種腫瘤細(xì)胞中均有表達(dá)，包括各種惡性腫瘤如卵巢癌、膽管癌、乳腺癌和胰腺癌等。在一項(xiàng)I期試驗(yàn)中，研究人員評(píng)估了靶向Mesothelin的CAR-T細(xì)胞療法在晚期實(shí)體瘤中的療效與安全性。納入本研究的患者(n = 6)均為化療耐藥、轉(zhuǎn)移性胰腺癌患者。研究結(jié)果顯示，2例患者的最佳反應(yīng)為穩(wěn)定疾病(SD)，2例患者(08212-100和08212-108)的無(wú)進(jìn)展生存期分別為3.8和5.4個(gè)月。在這些患者中沒(méi)有發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重的不良事件，沒(méi)有患者出現(xiàn)細(xì)胞因子釋放綜合征或任何神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)。本研究確定了CAR-T細(xì)胞療法治療胰腺癌的耐受性和潛力。CD133是胰腺癌中的另一個(gè)靶抗原，它是一種與癌癥干細(xì)胞相關(guān)的跨膜糖蛋白，在多種實(shí)體惡性腫瘤如肝細(xì)胞癌、胰腺癌和膽管癌中表達(dá)。此外，由于腫瘤干細(xì)胞是參與轉(zhuǎn)移和腫瘤復(fù)發(fā)的細(xì)胞，CD133過(guò)表達(dá)已被證實(shí)與不良預(yù)后有關(guān)。在一項(xiàng)I期臨床試驗(yàn)中檢測(cè)了靶向CD133的CAR-T細(xì)胞治療胰腺癌的效果。本研究共納入23例患者，其中7例為胰腺癌，2例為結(jié)腸直腸癌，14例為肝癌。所有患者的ORR為13%，3例患者實(shí)現(xiàn)PR，mPFS為5個(gè)月；≥3個(gè)月DCR率為65%；6個(gè)月OS率為35%。肝癌患者的ORR為7%，1例患者達(dá)到PR；mPFS為7個(gè)月；≥3個(gè)月DCR率為64%；6個(gè)月OS率為43%。安全性方面，幾乎所有的患者都經(jīng)歷了血紅蛋白、淋巴細(xì)胞和血小板的減少。血液毒性一般發(fā)生在細(xì)胞輸注后3~5天，并在1周內(nèi)自行恢復(fù)。綜上，針對(duì)CD133的CAR-T細(xì)胞治療可使患者獲得更長(zhǎng)的穩(wěn)定生存時(shí)間，甚至部分緩解病情。Claudin蛋白是構(gòu)成細(xì)胞膜緊密連接至關(guān)重要的成分，其異常表達(dá)可導(dǎo)致上皮細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞結(jié)構(gòu)破壞、功能受損,與多種疾病的發(fā)生、發(fā)展存在密切關(guān)系。不同類(lèi)型的Claudins在不同的細(xì)胞中表達(dá)，繼而在不同類(lèi)型的癌癥如胃癌、結(jié)腸癌、胰腺癌和肝癌中過(guò)表達(dá)。在一項(xiàng)I期研究中，研究了針對(duì)Claudin 18.2的CAR - T細(xì)胞療法在晚期實(shí)體瘤中的療效和安全性。前期研究共入組12名患者，其中7例患者為胃癌，5例患者為胰腺癌。在11名可評(píng)估受試者中，完全緩解1例(胃腺癌)，部分緩解3例(胃腺癌2例，胰腺癌1例)，病情穩(wěn)定5例，病情進(jìn)展2例?？偪陀^(guān)有效率為33.3%，中位PFS為130天。臨床研究表明靶向Claudin 18.2的CAR- T細(xì)胞治療對(duì)進(jìn)展期胃和胰腺癌患者安全、耐受性好，可能具有良好的治療效果。前列腺干細(xì)胞抗原(PSCA)是一種存在于細(xì)胞膜外表面的膜蛋白。它最初在前列腺癌的腫瘤細(xì)胞表面被識(shí)別，但后來(lái)在包括胰腺癌、卵巢癌和膀胱癌在內(nèi)的多種類(lèi)型的腫瘤中也被識(shí)別。一項(xiàng)評(píng)估針對(duì)PSCA的CAR-T細(xì)胞療法治療實(shí)體瘤的療效和安全性的I/II期臨床試驗(yàn)公布了中期分析結(jié)果。PSCA特異性CAR - T細(xì)胞配有CD40共激活開(kāi)關(guān)，可由藥物Rimiducid (Rim)觸發(fā)，以增強(qiáng)T細(xì)胞增殖。共有15例患者接受了CAR T細(xì)胞療法聯(lián)合/不聯(lián)合Rimiducid治療。兩名患者使用氟達(dá)拉濱/環(huán)磷酰胺(Flu/Cy)進(jìn)行淋巴清除，而另外13名患者僅使用環(huán)磷酰胺進(jìn)行淋巴清除。在接受Rim治療的患者中，8例患者的最佳反應(yīng)是病情穩(wěn)定，3例患者病情進(jìn)展；未接受Rim的患者的結(jié)果沒(méi)有被提及。1例患者在使用Rim后出現(xiàn)2級(jí)腦病，給予IV類(lèi)固醇治療。除此之外，沒(méi)有任何患者出現(xiàn)不良反應(yīng)，說(shuō)明該療法耐受性良好。表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)是一種跨膜蛋白，屬于酪氨酸激酶受體家族。它是信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)到細(xì)胞內(nèi)信號(hào)通路中不可分割的組成部分。它在各種類(lèi)型的癌癥如胰腺癌、膽道癌、卵巢癌和乳腺癌中表達(dá)，使其成為抗癌治療的潛在靶點(diǎn)。在一項(xiàng)I期臨床試驗(yàn)中，研究人員使用CAR T細(xì)胞療法靶向這種表面蛋白治療EGFR陽(yáng)性的晚期膽道癌。共有19例患者被納入本研究，其中14例為膽管癌，5例為膽囊癌。共有17例患者可評(píng)估，最佳反應(yīng)為1例完全緩解，10例病情穩(wěn)定。CAR-T細(xì)胞注射相關(guān)的不良反應(yīng)包括3例3級(jí)急性發(fā)熱和寒戰(zhàn)，除此之外，輕微副作用包括1級(jí)和2級(jí)細(xì)胞因子綜合征。因此，總的來(lái)說(shuō)，患者對(duì)EGFR特異性CAR-T細(xì)胞輸注的耐受性良好。HER2是表皮生長(zhǎng)因子受體家族的一部分，在細(xì)胞的生長(zhǎng)和分化中起著不可分割的作用，在乳腺癌、胰腺癌、膽管癌、卵巢癌、子宮內(nèi)膜癌、胃癌等多種癌癥中過(guò)表達(dá)。在一項(xiàng)I期臨床試驗(yàn)中，研究人員使用HER2特異性CAR-T細(xì)胞治療HER2陽(yáng)性的胰腺癌和膽管癌。11名HER2陽(yáng)性晚期膽道癌和胰腺癌患者參與了這項(xiàng)試驗(yàn)。所有患者的治療反應(yīng)均可評(píng)估。1例達(dá)到部分緩解，5例疾病穩(wěn)定，其余5例有疾病進(jìn)展。3例患者發(fā)生了與CAR - T細(xì)胞治療相關(guān)的3級(jí)不良事件，1例為急性發(fā)熱伴寒顫，1例為轉(zhuǎn)氨酶升高；此外還有3例患者出現(xiàn)嚴(yán)重3級(jí)上消化道出血，轉(zhuǎn)移灶侵犯胃竇。大多數(shù)患者出現(xiàn)CAR-T細(xì)胞療法相關(guān)的1級(jí)或2級(jí)不良反應(yīng)。總的來(lái)說(shuō)，這些患者對(duì)治療的耐受性良好。在研臨床試驗(yàn)一覽，CAR-T細(xì)胞療法前景廣闊CAR-T細(xì)胞療法治療胰腺癌、膽管癌是研究人員高度關(guān)注的研究課題，臨床前試驗(yàn)也為CAR-T細(xì)胞治療提供了一些新的靶點(diǎn)抗原。其中一種抗原是MUC1，它是上皮細(xì)胞表面表達(dá)的一種表面糖蛋白。腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生其異常形式tMUC1，表達(dá)于機(jī)體的各種腫瘤上，包括胰腺導(dǎo)管腺癌。目前，MUC1特異性CAR-T細(xì)胞治療實(shí)體瘤(包括胰腺癌)的臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中，但尚未公布結(jié)果。同樣，其他一些靶抗原如CD24、BCMA、GPC3、EpCAM和CEA也在研究中。
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