非結(jié)核分枝桿菌（non-tuberculous mycobacteria，NTM）是指結(jié)核分枝桿菌符合群和麻風(fēng)分枝桿菌以外的其他分枝桿菌。NTM最常侵犯人體肺臟，引起非結(jié)核分枝桿菌肺病，在免疫力低下人群甚至可引起全身播散性疾病。近年來(lái)，隨著緩解的改變、檢測(cè)技術(shù)的更新和醫(yī)生對(duì)該疾病的意識(shí)增加等因素，NTM肺病的發(fā)病率在不斷升高，正在快速成為一個(gè)嚴(yán)重的公共衛(wèi)生問(wèn)題，危害人類(lèi)的健康。

近期，美國(guó)胸科學(xué)會(huì)（ATS）、歐洲呼吸學(xué)會(huì)（ERS）、歐洲臨床微生物學(xué)和感染病學(xué)會(huì)（ESCMID）和美國(guó)感染病學(xué)會(huì)（IDSA）聯(lián)合制定了NTM肺病的臨床實(shí)踐指南，更新了NTM肺病的治療理念，以22個(gè)問(wèn)題及回答形式提供了臨床治療推薦。

圖1  指南發(fā)表截圖

該指南推薦指出，應(yīng)根據(jù)臨床、影像學(xué)和微生物學(xué)標(biāo)準(zhǔn)來(lái)進(jìn)行診斷。

表1  NTM肺病的診斷表

 推薦：

符合NTM肺病診斷標(biāo)準(zhǔn)的患者，尤其是伴有抗酸桿菌痰涂片陽(yáng)性和/或空洞性肺病的情況下，我們建議開(kāi)啟治療而不是觀(guān)察等待（有條件推薦，療效評(píng)估的確定性極低）。

 評(píng)論：

NTM肺病啟用抗微生物藥物治療的決策，需要根據(jù)臨床因素、感染種類(lèi)和患者個(gè)體三者綜合判斷來(lái)個(gè)體化進(jìn)行。任何治療決定都應(yīng)該包含于患者的討論，討論內(nèi)容包括藥物潛在副作用，療效的不確定性，以及包括再感染在內(nèi)的復(fù)發(fā)可能性（特別是在結(jié)節(jié)性/支氣管擴(kuò)張性疾病的情況下）。

推薦：

 評(píng)論：

盡管所有主要的抗分枝桿菌藥物在體內(nèi)、體外效果相關(guān)性還沒(méi)有被證實(shí)，但根據(jù)臨床和實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)協(xié)會(huì)（CLSI）指南，建議對(duì)從確診患者中分離出的NTM菌株進(jìn)行特定藥物的基線(xiàn)藥敏試驗(yàn)。其他藥物的敏感性試驗(yàn)可能有用，但尚無(wú)足夠數(shù)據(jù)來(lái)作出具體推薦。

表2  NTM肺病用藥指南

 推薦：

相比不包含大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)藥物的三藥治療，我們更推薦包含大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)藥物在內(nèi)的三藥治療方案優(yōu)（強(qiáng)推薦，療效評(píng)估的確定性極低）。

 評(píng)論：

雖然還沒(méi)有發(fā)現(xiàn)設(shè)計(jì)良好的大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)藥物治療隨機(jī)試驗(yàn)，但大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)藥物敏感性一直是肺部MAC治療成功的預(yù)測(cè)因子。治療方案中大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)藥物的缺失與痰培養(yǎng)轉(zhuǎn)陰率顯著降低有關(guān)，也與高死亡率有關(guān)。因此，專(zhuān)家組成員強(qiáng)烈認(rèn)為大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)藥物應(yīng)該包括在治療方案中。

 推薦：

我們建議以阿奇霉素為基礎(chǔ)的治療方案而不是以克拉霉素為基礎(chǔ)的方案（有條件推薦，療效評(píng)估的確定性極低）。

 評(píng)論：

專(zhuān)家組認(rèn)為阿奇霉素優(yōu)于克拉霉素，因?yàn)樗休^好的耐受性、較少的相互作用、較低的藥量，每日1次給藥，且療效相同。不過(guò)，當(dāng)阿奇霉素不可用或不耐受時(shí)，克拉霉素是一種可接受的替代品。

 推薦：

伴有空洞或進(jìn)展/嚴(yán)重支氣管擴(kuò)張或大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)藥物耐藥的MAC肺病患者，我們建議給予包括阿米卡星或鏈霉素腸外給藥在內(nèi)的初始治療方案（有條件推薦，療效評(píng)估的確定性為中等）。

 評(píng)論：

在缺乏相對(duì)有效的口服藥物情況下，除了氨基糖苷類(lèi)藥物腸外給藥之外，幾乎沒(méi)有其他選擇可用于MAC肺病的“強(qiáng)化”治療。專(zhuān)家組認(rèn)為在空洞、進(jìn)展/嚴(yán)重支氣管擴(kuò)張或大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)藥物耐藥的MAC肺病患者中用該方案的獲益大于風(fēng)險(xiǎn)，且服用至少2-3個(gè)月的氨基糖苷類(lèi)藥物是風(fēng)險(xiǎn)和收益之間的最佳平衡點(diǎn)。

 推薦：

 評(píng)論：

隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)已證明加入ALIS治療難治性MAC肺病的有效性和安全性。目前美國(guó)FDA已批準(zhǔn)ALIS用于治療難治性MAC肺病。

 推薦：

建議使用至少三種藥物（包括大環(huán)內(nèi)酯和乙胺丁醇）的治療方案，它優(yōu)于單用大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)藥物和乙胺丁醇的兩藥方案（有條件推薦，效果評(píng)估的確定性極低）。

 評(píng)論：

MAC肺病治療的重點(diǎn)是防止大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)藥物產(chǎn)生耐藥。專(zhuān)家組擔(dān)心目前可用的數(shù)據(jù)不足以準(zhǔn)確算出兩藥方案獲得性大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)耐藥的風(fēng)險(xiǎn)，因此建議用三藥方案。

 推薦：

 評(píng)論：

與每日療法相比，結(jié)節(jié)性/支氣管擴(kuò)張MAC肺病的間歇療法有相似的痰轉(zhuǎn)陰率，且比每日療法的耐受性更好?，F(xiàn)有研究中發(fā)現(xiàn)間歇療法不會(huì)出現(xiàn)發(fā)展為大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)藥物耐藥。不過(guò)空洞性MAC肺病沒(méi)有類(lèi)似的證據(jù)可以證明或支持間歇療法。

 推薦：

建議大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)敏感的MAC肺病患者在培養(yǎng)陰性后至少接受12個(gè)月的治療（有條件推薦，療效評(píng)估的確定性極低）。

 評(píng)論：

目前MAC肺病的最佳治療時(shí)間未知。專(zhuān)家組認(rèn)為在缺乏證據(jù)情況下建議遵循2007年的指南推薦。

 推薦：

建議使用利福平、乙胺丁醇聯(lián)合異煙肼或大環(huán)內(nèi)酯的方案（有條件推薦，療效評(píng)估的確定性極低）。

 評(píng)論：

異煙肼廣泛應(yīng)用于M. kansasii肺病患者。根據(jù)專(zhuān)家組的經(jīng)驗(yàn)，使用含有利福平、乙胺丁醇和異煙肼的方案的效果較好，這與異煙肼和乙胺丁醇的最小抑菌濃度（MICs）無(wú)關(guān)。基于大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)藥物對(duì)M. kansasii的體外活性，以及兩項(xiàng)表明克拉霉素替代異煙肼有良好療效的研究，專(zhuān)家組建議異煙肼或大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)藥物可以與利福平和乙胺丁醇聯(lián)用。

 推薦：

不建議注射用阿米卡星或鏈霉素常規(guī)用于M. kansasii肺病的治療（強(qiáng)推薦，療效評(píng)估的確定性極低）。

 評(píng)論：

利福平、乙胺丁醇以及異煙肼或大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)的三聯(lián)口服藥物在M. kansasii肺病治療中取得了高持續(xù)性的高培養(yǎng)轉(zhuǎn)陰率和治療成功。因此，基于口服藥物的療效可觀(guān)以及靜脈注射阿米卡星或鏈霉素引起不良反應(yīng)的考慮，專(zhuān)家組不建議這些腸外給藥方案。

 推薦：

 評(píng)論：

以利福平為基礎(chǔ)的方案治療M. kansasii肺病患者通常有很好的治療成功率，但是最佳的配對(duì)藥物尚不清除。乙胺丁醇通常是一個(gè)優(yōu)選的伴用藥物，另一個(gè)額外的同用藥物可以是異煙肼、大環(huán)內(nèi)酯或氟喹諾酮。對(duì)于利福平耐藥患者，如乙胺丁醇、阿奇霉素和氟喹諾酮等藥物可能會(huì)引起治療成功。

 推薦：

 評(píng)論：

由于缺乏隨機(jī)化研究以及小樣本來(lái)評(píng)估每周3次給藥的研究，專(zhuān)家組不認(rèn)為可以給空洞性疾病推薦間歇性給藥方式。同樣，目前也無(wú)數(shù)據(jù)支持異煙肼每周3次用于M. kansasii肺病患者。

 推薦：

建議這類(lèi)患者至少接受12個(gè)月的治療時(shí)間（有條件推薦，療效評(píng)估的確定性極低）。

 評(píng)論：

目前，以利福平為基礎(chǔ)方案在持續(xù)至少12個(gè)月治療時(shí)間下的成功率較高。目前缺乏較短治療周期的隨機(jī)對(duì)照研究，雖然部分專(zhuān)家更傾向于在培養(yǎng)轉(zhuǎn)陰后持續(xù)治療12個(gè)月，但是上午證據(jù)支持治療時(shí)間超過(guò)12個(gè)月可以預(yù)防復(fù)發(fā)。

因此，專(zhuān)家組認(rèn)為M. kansasii肺病患者可以將12個(gè)月作為固定治療周期，而不是培養(yǎng)轉(zhuǎn)陰后的12個(gè)月。由于以利福平為基礎(chǔ)治療方案在4個(gè)月時(shí)通?？梢杂^(guān)察到碳轉(zhuǎn)陰，如果屆時(shí)未轉(zhuǎn)陰成陰性，則應(yīng)咨詢(xún)專(zhuān)家。

 推薦：

建議使用包含莫西沙星或大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)的多種藥物進(jìn)行治療（有條件推薦，療效評(píng)估的確定性較低）。

 評(píng)論：

目前尚無(wú)體外研究證據(jù)支持大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)或氟喹諾酮類(lèi)藥物對(duì)M. xenopi有效，而利福平和乙胺丁醇在體外無(wú)論是單藥或聯(lián)合對(duì)M. xenopi均無(wú)活性。一項(xiàng)法國(guó)研究的初步數(shù)據(jù)顯示，患者隨機(jī)接受莫西沙星或克拉霉素加上乙胺丁醇和利福平，兩組的治療成功率無(wú)差異。

 推薦：

建議至少使用三聯(lián)藥物進(jìn)行每日給藥，包括利福平、乙胺丁醇、大環(huán)內(nèi)酯和/或氟喹諾酮（如莫西沙星）（有條件推薦，療效評(píng)估的確定性較低）。

 評(píng)論：

基于M. xenopi肺病患者的高死亡率，專(zhuān)家組認(rèn)為兩聯(lián)藥物的治療失敗風(fēng)險(xiǎn)較大，建議使用至少三聯(lián)藥物。不過(guò)，在選擇治療藥物時(shí)應(yīng)該考慮到莫西沙星的藥物可及性以及氟喹諾酮類(lèi)藥物現(xiàn)有數(shù)據(jù)有限的問(wèn)題。

 推薦：

對(duì)于空洞性或晚期/重度支氣管擴(kuò)張性M. xenopi肺病患者，建議在治療方案中加入靜脈注射阿米卡星，并向?qū)＜易稍?xún)（有條件推薦，療效評(píng)估的確定性極低）。

 評(píng)論：

由于M. xenopi肺病患者的死亡率高，因此這類(lèi)患者需要積極接受治療。此外，專(zhuān)家組也基于臨床經(jīng)驗(yàn)考慮了腸外治療的普遍接受性及可行性，以及潛在的成本和毒性。

 推薦：

建議在培養(yǎng)轉(zhuǎn)陰后至少繼續(xù)治療12個(gè)月（有條件推薦，療效評(píng)估的確定性極低）。

 評(píng)論：

數(shù)據(jù)顯示，若治療持續(xù)時(shí)間增長(zhǎng)，療效也會(huì)改善。專(zhuān)家組認(rèn)為療效的收益要大于長(zhǎng)期治療引起的毒性風(fēng)險(xiǎn)，因此同意既往的推薦。

 推薦：

 評(píng)論：

M. Abscessus感染可危及生命，使用大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)藥物有很大的獲益潛力。體外研究顯示，大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)藥物對(duì)無(wú)erm（41）基因鏈的M. Abscessus具有很強(qiáng)的活性，并且有證據(jù)支持大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)藥物用于大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)敏感的M. Abscessus引起的疾病。因此，在體外測(cè)試大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)藥物的敏感性非常重要。

 推薦：

在初始治療階段，推薦應(yīng)用至少包含3種活性藥物（體外藥敏測(cè)試指導(dǎo)）的治療方案（有條件推薦，效果評(píng)估確定性極低）。

 評(píng)論：

考慮到M. abscessus的普遍疾病嚴(yán)重程度、有限的體外藥物敏感性數(shù)據(jù)、具備容易引起耐藥的潛力以及容易出現(xiàn)快速疾病進(jìn)展，專(zhuān)家組建議使用三種及以上活性藥物組成只寥寥方案。另外，專(zhuān)家組強(qiáng)烈認(rèn)為治療方案的設(shè)計(jì)應(yīng)與相關(guān)專(zhuān)家合作來(lái)管理這些復(fù)雜的感染。

 推薦：

建議可選短療程或長(zhǎng)療程方案，并進(jìn)行專(zhuān)家會(huì)診（有條件推薦，療效評(píng)估的確定性極低）。

 評(píng)論：

目前缺乏相關(guān)的藥物治療研究，專(zhuān)家組認(rèn)為不同亞組的患者應(yīng)該接受不同時(shí)間長(zhǎng)度的治療，比如結(jié)節(jié)性/支氣管擴(kuò)張性vs空洞性疾病的患者有不同的M. Abscessus亞型引起，而且對(duì)大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)和丁胺卡那霉素的敏感性也不同。專(zhuān)家組建議向相關(guān)專(zhuān)家進(jìn)行咨詢(xún)。

 推薦：

對(duì)于特定的NTM肺病患者，建議經(jīng)過(guò)專(zhuān)家會(huì)診之后進(jìn)行手術(shù)切除作為藥物治療的輔助療法（有條件推薦，療效評(píng)估的確定性極低）。

 評(píng)論：

對(duì)于特定的患者如醫(yī)療管理失敗、空洞性疾病、耐藥菌株或出現(xiàn)并發(fā)癥（咯血、嚴(yán)重支氣管擴(kuò)張），可選擇對(duì)病側(cè)肺部進(jìn)行手術(shù)切除。該手術(shù)的決定應(yīng)該權(quán)衡利弊，并且由由分枝桿菌外殼經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)生來(lái)進(jìn)行。

參考信息：

Daley CL, Iaccarino JM, Lange C, et al. Treatment of nontuberculous mycobacterial pulmonary disease: an official ATS/ERS/ESCMID/IDSA clinical practice guideline. Eur Respir J 2020; 56: 2000535 [https:///10.1183/13993003.00535-2020].

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