導(dǎo)  讀

心房纖顫（AF）是最常見的心律失常之一，發(fā)病時心房呈無序激動和無效收縮的房性節(jié)律，發(fā)病率高，持續(xù)時間長，還可引起嚴(yán)重的并發(fā)癥，導(dǎo)致病人殘疾或病死率增加?，F(xiàn)今，AF的治療手段以病因治療為主呈百花齊放狀態(tài)，但針對其發(fā)病根源的研究進步緩慢。近期，《Nature Genetics》上發(fā)表了一項迄今為止最大的AF薈萃分析結(jié)果，通過全基因組分析揭示了幾十個新的遺傳風(fēng)險因素，進一步擴大了AF的基因譜。

數(shù)據(jù)顯示，目前全球受AF影響的患者已超3300萬人。AF的病因多種多樣，但其自身具有復(fù)雜的遺傳性，因此，AF基因?qū)用娴南嚓P(guān)研究對從根源上了解AF風(fēng)險變異至關(guān)重要。在題為《Multi-ethnic genome-wide association study for atrial fibrillation》的文章中，研究人員進行了一項AF全基因組關(guān)聯(lián)研究（GWAS），這是目前最大的AF薈萃分析。

他們收集了50多萬人的心臟健康數(shù)據(jù)，其中包含65，446名AF病人，AF樣本由84.2％的歐洲人，12.5％的日本人，2％的非裔美國人和1.3％的巴西人和西班牙裔人口組成。

研究人員通過聯(lián)合血統(tǒng)薈萃分析，確定了97個與AF顯著相關(guān)的基因座，包括67個在組合血統(tǒng)分析中發(fā)現(xiàn)的新基因座，還在歐洲特異性分析中發(fā)現(xiàn)3個特異性新基因座。同時他們通過轉(zhuǎn)錄組分析，確定了57個AF相關(guān)基因，其中42個與GWAS基因座重疊。這些結(jié)果加深了研究人員對AF基礎(chǔ)生物學(xué)途徑的理解，并可能有助于AF的治療手段的發(fā)展。

曼哈頓的聯(lián)合血統(tǒng)薈萃分析結(jié)果

在97個AF顯著相關(guān)的基因座中，研究人員發(fā)現(xiàn)SCN5A和KCNH2這兩個AF基因座中含有抗心律失常藥物的主要靶標(biāo)基因。SCN5A可編碼心臟中的鈉通道，是鈉通道阻滯劑如氟卡尼和普羅帕酮的靶標(biāo)，而KCNH2可編碼鉀通道復(fù)合物的α亞基，是鉀通道抑制藥物如胺碘酮，索他洛爾和多非利特的靶標(biāo)。

轉(zhuǎn)錄組分析結(jié)果

其次，研究人員發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)錄調(diào)控是控制AF發(fā)病的關(guān)鍵因素。TBX3和TBX5編碼的轉(zhuǎn)錄因子可以調(diào)節(jié)心臟傳導(dǎo)系統(tǒng)的發(fā)育，而NKX2-5編碼的轉(zhuǎn)錄因子是心臟發(fā)育的早期信號，并與先天性心臟病和心率有關(guān)。此外，由PITX2編碼的轉(zhuǎn)錄因子的功能降低與成人AF、左心房動作電位的縮短和鈉通道阻滯劑治療的調(diào)節(jié)有關(guān)。這就說明由TBX5和PITX2編碼的轉(zhuǎn)錄調(diào)控網(wǎng)絡(luò)對心房發(fā)育至關(guān)重要。

AF風(fēng)險變異與危險因素的跨性別關(guān)聯(lián)

在此基礎(chǔ)上，研究人員進行了進一步的轉(zhuǎn)錄組分析，結(jié)果顯示當(dāng)AF發(fā)生時，相關(guān)基因PRRX1的表達降低，而TBX5和KCNJ5的表達增加，這些發(fā)現(xiàn)支持了PRRX1，TBX5和KCNJ5在AF中的作用。同時，他們還發(fā)現(xiàn)許多新的基因座內(nèi)含有心律失常綜合征的相關(guān)基因。

其中，CASQ2突變可導(dǎo)致兒茶酚胺能多形性室性心動過速，PKP2的致病變體可損害心肌細胞通訊和結(jié)構(gòu)完整性，是心律失常性右心室心肌病的常見原因，而GJA5，KCNH2，SCN5A，KCNJ2，MYH7和NKX2-5已被證明與各種遺傳性心律失常、心肌病或心血管傳導(dǎo)系統(tǒng)疾病相關(guān)。

這項迄今為止最大的AF薈萃分析，將AF相關(guān)的基因座數(shù)量增加了三倍以上，擴大了AF相關(guān)基因譜，為進一步評估AF風(fēng)險位點及相關(guān)基因功能奠定了基礎(chǔ)。同時，這項研究結(jié)果還拓寬了研究人員對AF所涉及的生物學(xué)途徑的理解，并可能有助于AF的治療方法的進一步發(fā)展。

原始出處：Roselli C, Chaffin MD, Weng LC, et al. Multi-ethnic genome-wide association study for atrial fibrillation. Nat Genet. 2018 Jun 11.