? 分化誘導(dǎo)劑種類

分化誘導(dǎo)劑的種類很多，而且隨著更多的人加入到分化誘導(dǎo)研究領(lǐng)域中來，越來越多的分化誘導(dǎo)劑被人們所認(rèn)識[2]。

⒈最早研究的分化誘導(dǎo)劑──極性化合物的代表，二甲基亞砜(DMSO)，此外還有丁酸、乙酰氨、甲基甲酰胺(NMF)、二甲基甲酰胺(DMF)、六亞甲基二乙酰氨 (HMBA)、六氫吡啶和三乙基糖等。

⒉研究最廣泛而且在臨床取得很好療效的分化誘導(dǎo)劑──維甲類(Retinoids)，指維生素A的天然及合成衍生物，包括：視黃醇(retinol)、視黃醛(retinal)、維甲酸(視黃酸，retinoic acid)、維胺酸、維胺酯等，其中維甲酸的研究很廣泛，包括：全反式維甲酸(all trans retinoic acid,ATRA)、13-順式維甲酸( 13- cisretinoic acid)、9-順式維甲酸、芳香維甲酸和arotinoid等。

⒊我國在砷劑分化誘導(dǎo)治療領(lǐng)域取得突出成績，包括：三氧化二砷、硫化砷和氧化砷等。

⒋各種細(xì)胞因子和酶類：腫瘤壞死因子(TNF)、干擾素(INFα、β、γ ) 、Activin A[3]、粒細(xì)胞集落刺激因子(G-CSF)、巨噬細(xì)胞集落刺激因子(M- CSF) 、GM-CSF、IL-3C、分化誘導(dǎo)因子(DIF)、轉(zhuǎn)化生長因子-β(TGF-β)、紅細(xì)胞分化因子(EDDF)、肽鏈內(nèi)切酶24.11(endopeptidase[4]、松弛素(Relaxin)[5] 及轉(zhuǎn)錄因子EGR-1[6]。

⒌多種化療藥物：三尖杉酯堿、阿糖胞苷、安樂霉素A、氨甲喋呤、放線菌素D、喜樹堿、valproate同類物[7]、順鉑[8]、鬼臼叉甙(vp-16)、柔紅霉素及平陽霉素等。

⒍維生素D3及其同類物：包括1,25─二羥基維生素D3(羅鈣全)、鈣泊三醇(大力士)、1α,25(OH)2-16ene,23yne-D3[9]、20 -Epi-vitamin D3 同類物 [ 10] 、MC903、EB1089、EH1060[11]、ZK161422及ZK15720[12]。

⒎DNA甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑：5-氮雜-2'脫氨胞苷(5ACdR)。

⒏嘌呤及嘧啶同類物：環(huán)化腺苷酸(cAMP)、雙丁酰環(huán)化腺苷酸(DBC)、8- cl-cAMP及溴脫氧核苷(BUdR)[13]等。

⒐脂類：神經(jīng)節(jié)苷脂(GM3)、羥基磷脂、神經(jīng)酰胺、神經(jīng)鞘磷酯、α- 雙炔失碳脂、聯(lián)苯雙酯及對─取代苯甲酰氨基苯甲酸(甲酯)等。

⒑佛波醇二酯(phorbol diesters)的同類物，TPA(12- o  - tetraecaboyl-phorbol 13-acetate)、殺魚菌素(teleocidins)及佛波酯(PMA)。

⒒植物動(dòng)物提取物： 丹參酮、葛根有效成份S86019、冬蟲夏草( Cordycepssinensis)[14]、乳香有效成分Bc-4、人參皂甙Rh2、桂皮酸、淫羊藿甙( icariin,ICA)、益髓靈初提物、蝌蚪提取液、峨術(shù)衍生物、蔦尾科植物、大豆甙元(S86019)、三七皂甙R1、熊膽、人參莖葉總皂甙、黑菇多糖、伏苓素及千金藤堿。

⒓抗瘤酮類(Antineoplastons)：包括從正常人尿液中提取到的抗瘤酮A1、A2、A3、A4和A5以及人工合成的抗瘤酮A10、AS2-5、AS2-1等。

⒔核苷酸：C-myb反義寡脫氧核苷酸、C-myc反義寡聚脫氧核苷酸、PKC 異構(gòu)體[15]及CDK抑制劑[16]。

⒕DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅱ抑制劑：  epipodophyllotoxinetoposide, bisdioxopi-perazine ICRF-193[17]。

⒖其它:丁酸鈉、苯乙酰鈉、N-乙酰-1，6-二氨基己烷(NADAH)、肌醇六磷酸鹽[18]、NaF[19]、輕烯土元素、硬脂酸、蘋婆酸、精氨酸酶、異靛甲、星狀孢子素(Staurosporine)、金雀異黃素(genistein)[20]、纖連蛋白(FN)、乙酸銅、對─苯二甲酸衍生物、甲孕酮、聚肌巰胞、N-取代多亞甲基二甲酰胺類、氯高鐵血紅素、deferoxamine[21]、Connexin43[22]、壬二酸[23]、層粘連蛋白(LN)[24]、整合素4[25]及Matrigel[26]等。

⒗分化誘導(dǎo)劑的增強(qiáng)劑：本身對細(xì)胞增殖及分化過程無明顯影響，但卻可以顯著地增強(qiáng)分化誘導(dǎo)劑對細(xì)胞的作用，包括：腺苷酸環(huán)化酶激活劑forskolin(F)

及亞硒酸鈉等。

4  展望

目前，雖然發(fā)現(xiàn)了數(shù)以千計(jì)的分化誘導(dǎo)劑，但真正能夠在臨床應(yīng)用，并取得好的療效的卻不多，大多數(shù)停留在基礎(chǔ)研究的水平上，也就是說大多數(shù)分化誘導(dǎo)劑在體外研究時(shí)對培養(yǎng)腫瘤細(xì)胞有分化誘導(dǎo)效果，當(dāng)進(jìn)行動(dòng)物實(shí)驗(yàn)時(shí)效果不佳。還有一個(gè)現(xiàn)象，大多數(shù)分化誘導(dǎo)劑對各種血液腫瘤療效較佳，而對實(shí)體瘤效果較差或無效，這方面存在著許多問題，包括：有效的血藥濃度，機(jī)體對藥物的反應(yīng)，各種分化誘導(dǎo)劑在體內(nèi)合理聯(lián)合應(yīng)用，腫瘤細(xì)胞的抗藥性等多方面的問題。因此，分化誘導(dǎo)療法要從基礎(chǔ)研究過渡到真正的臨床廣泛應(yīng)用，還需進(jìn)一步的廣泛研究。但其中也不乏臨床成功應(yīng)用的先例，如：臨床上全反式維甲酸治療APL的顯著療效，使人們有理由堅(jiān)定分化誘導(dǎo)療法會(huì)有光明前景的信念。