2018年ATS雜志發(fā)表的文章體現了急性肺損傷機制、臨床ARDS和膿毒癥相關領域以及非肺部疾患的危重癥研究的活躍性和多樣性。下面這篇《急性呼吸窘迫綜合征和實驗性肺損傷》文章著力于將基礎機制原理轉化到臨床診斷和治療中。

急性呼吸窘迫綜合征和實驗性肺損傷

  急性呼吸窘迫綜合征（ARDS）已經在實驗性肺損傷的臨床前模型中得到研究，表現為廣泛的肺泡毛細血管損傷，并且對正常肺泡功能造成嚴重損害。受損肺泡鏡像顯示為膜屏障損傷，肺泡充滿富含蛋白質的水腫液和活化的炎性細胞。這種富含細胞因子、細胞碎片、蛋白酶和活性氧的環(huán)境導致了分子信號的變動。目前對ARDS主要是支持性治療。正在進行的基礎性和轉化性研究旨在闡述“雪上加霜”式損傷形成的分子通路以便確定新的治療方法。

實驗方法

可靠和可復制的疾病模型是基礎研究的核心。在實驗性急性肺損傷小鼠模型中，安樂死和肺泡灌洗術會影響體外細胞計數和灌洗液蛋白水平等實驗結果，但不影響肺組織學。在輕度損傷模型中，安樂死和灌洗術限制了檢測肺損傷差異性的能力，從而證明了方法報告的透明性和精心設計的重要性。

人類遠端氣腔樣本對ARDS的研究具有重要價值。為了確定呼吸機直列式濕熱交換器（HME）中的液體是能否代表ARDS的遠端氣腔，人們從ARDS患者和靜水壓性水腫的對照組中采集樣本。采用液相色譜-串聯質譜法，HME中液體的蛋白質組成和生物標志物含量與深處氣腔的液體樣品非常一致(r2 = 0.849-0.951)。與對照組相比，ARDS患者的蛋白質組存在明顯差異，支持將HME液作為一種有價值的采樣源。

ARDS的嚴重程度和治療注意事項由PaO2/FiO2 (P/F)來確定。在105例中度ARDS患者中，更嚴重低氧血癥（P/F=101-149mmHg）的患者（與P/F=150-199mmHg）相比具有更高的峰壓、PH、PaCO2、更重的肺、更多的異質性和更多的非充氣肺組織和更大的肺可復張性。這項研究表明使用P/F=150 mmHg的臨界值可能可以細分中度ARDS，但考慮到ARDS的異質性，僅用P/F確定治療反應性可能是有限的。

病理生理

迄今為止，ARDS藥物治療的研究還沒有成功。目前技術已經允許分析較大數據以確定新靶位。參加ARDS協作網（ARDSnet）液體和導管治療試驗（FACTT）的受試者中，有絲分裂原激活的單核苷酸多態(tài)性（SNP）蛋白激酶激酶激酶1（MAP3K1）與無機械通氣時間減少和更強的炎癥反應相關。對不同人群的研究也可以確定新靶位。在232名非裔美國ARDS患者和162名高風險對照組進行了全基因組的相關研究（。包含選擇素P配體基因（編碼P-選擇素糖蛋白配體1（PSGL-1））內的非同義編碼SNP（rs2228315）與ARDS易感性增加相關。在小鼠模型中，PSGL-1的抗體中和作用減弱了內毒素誘導的肺部炎癥。另一個與ARDS發(fā)病機制有關的基因是由MYLK編碼的肌球蛋白輕鏈激酶（nmMLCK）的非肌肉亞型參與了血管屏障的維護。hnRNPA1選擇性剪接MYLK導致了促炎亞型nmMLCK2的增加，表現為血管屏障修復作用較差。

實驗性急性肺損傷中許多先前確定的候選靶位仍在全面闡明特性中。細胞酶煙酰胺轉移酶（NAMPT）就是這樣一種候選靶位。分泌的eNAMPT（細胞外）與Toll樣受體（TLR）-4結合，對腫瘤壞死因子（TNF）-α作出反應導致了內皮細胞凋亡減少（11）。另一個候選靶位是gasdermin-D（GSDMD），一種引起炎性細胞死亡或熱解的細胞質蛋白。與NAMPT類似，在實驗性急性肺損傷中導致內皮細胞損傷，并在膿毒癥或炎性損傷中以微粒形式從單核細胞釋放。這個模型為膿毒癥的間接肺損傷提供了機制。

許多蛋白質有助于維持肺泡毛細血管屏障，并可作為保持屏障完整性的靶位。具有細胞-細胞鏈接作用的產促紅細胞生成素的肝癌受體酪氨酸激酶A2（EphA2）及其配體（ephrinA1）可通過增加屏障通透性而導致肺損傷。在呼吸機相關肺損傷（VILI）小鼠模型中，EphA2拮抗劑對機械性肺損傷具有保護作用。SRY（Y染色體上的性別決定區(qū)域）相關的高遷移率組框（SOX）組F家族成員 ，SOX18，增加了參與維持內皮細胞屏障的緊密連接蛋白CLDN5的表達。SOX18基因導向的小鼠肺可預防內毒素誘導的肺損傷并保持著肺力學。盡管沒有血管內皮細胞那樣研究透徹，但肺泡上皮對屏障功能有很大作用。免疫熒光染色顯示，上皮性糖球富含肝素和硫酸軟骨素；硫酸肝素對防止跨膜蛋白滲漏具有重要作用。

損傷相關分子模式（DAMP），含非細胞線粒體DNA（cf-mtDNA）的CpG在危重患者中升高，并與發(fā)病率和死亡率增加有關。在基礎條件下和全身感染后，CpG-DNA通過Toll樣受體9（TLR9）與紅細胞（RBC）結合，清除CpG DNA并減少肺損傷。這些發(fā)現為著力于自然穩(wěn)態(tài)過程的新療法提供了一種新方法，并提示了在治療危重疾病時紅細胞發(fā)揮的作用。

人肺損傷和肺保護機制

在預先設計的LIPS-A副亞組研究——阿司匹林預防ARDS的試驗中，從397名隨機分為阿司匹林組和安慰劑組的高?；颊咧惺占|介質、血漿血栓烷B2、阿司匹林觸發(fā)脂蛋白A4（ATL）和外周血白細胞。基線的外周血單核細胞計數、單核細胞血小板聚集和血漿ATL水平與ARDS的發(fā)生有關。阿司匹林也有降低ARDS發(fā)病率的趨勢。雖然結論受到ARDS低發(fā)病率（9.0%）的限制，但這些發(fā)現提示阿司匹林具有預防作用。

在一項試點研究中，重度鈍性創(chuàng)傷后，在ICU入院和48小時時，吸煙狀態(tài)與肺部細菌群落組成有關。ARDS僅與48小時的肺細菌群落組成相關，與ICU入院時吸煙者中相對豐富的細菌群落相關，表明吸煙相關的微生物群的變化可能與嚴重創(chuàng)傷后ARDS的發(fā)展相關。

ARDS的機械通氣策略可能導致肺損傷。ARDS研究中的一個挑戰(zhàn)是肺部損傷的異質性。在博萊霉素肺損傷模型中，肺結構的體視學模型顯示了肺泡單位的異質性與損傷的相關性。受損的肺泡需要更高的壓力才能打開，一些肺單位不管壓力如何仍然會塌陷，這與ARDS患者的影像學異質性相似。此外，未損傷的肺可能因非均勻通氣容易形成VILI。在一項通過計算機斷層掃描評估綿羊機械通氣的研究中，通氣和應變的空間異質性僅在仰臥時的肺中增加。仰臥位與24小時俯臥位相比，與更高的應變和肺不張相關，盡管絕對應變低于被認為的整體肺損傷。俯臥位增加了肺膨脹的同質性，并且無PEEP導致的過度擴張。

優(yōu)化機械通氣時的PEEP有助于預防肺過度擴張和氣壓傷。食道測壓法被提出是一種選擇最佳PEEP的方法。在實驗性肺損傷的豬和人尸體中，食管壓力（Pes）準確反映了與食管球囊相鄰的依賴性、中肺區(qū)域的局部胸膜壓力（Ppl）。對于非依賴性肺區(qū)域，根據彈性比計算的吸氣跨肺壓（Ptp）與局部Ptp相一致。盡管這些發(fā)現支持使用食管測壓法來減少非重力依賴區(qū)域的肺不張，但最近發(fā)表的二期EPVent 2臨床試驗顯示，與經驗性的PEEP-FiO2策略相比，Pes指導下PEEP滴定法未能降低中重度ARDS患者的病死率或呼吸機依賴性。這項嚴格的臨床試驗可能會降低未來尋求Ptp指導滴定PEEP的熱情。

通氣不足也可能導致肺損傷。機械通氣大鼠，隨機分為接受持續(xù)3cmH2O PEEP（對照組）通氣，或者PEEP 從3cm H2O逐漸增加到11cm H2O，隨后突然放氣到零PEEP的通氣，發(fā)現了以急性左心室失代償、肺動脈壓升高、水腫和隨之而來的內皮細胞損傷為特征的通氣不足性肺損傷。這種新型肺損傷的描述呼吁進一步的研究，以充分解釋快速肺萎陷時的機制、病理后果和潛在的臨床相關性。

臨床前模型中的潛在治療措施

ARDS的臨床前治療模型注重恢復正常生理和減輕肺泡損傷。三倍體motif家族蛋白72（TRIM72），一種已知功能的膜修復蛋白，最初被認識是用于骨骼肌的修復。在VILI小鼠模型中，吸入TRIM72可增強肺上皮的修復功能，并在損傷前保護肺免受VILI損傷。早產兒的機械通氣和氧供可導致支氣管肺發(fā)育不良（BPD）。BPD的特點是肺泡上皮和血管內皮細胞發(fā)育受損。Elafin，一種彈力蛋白特異性蛋白酶抑制劑，保存磷酸化表皮生長因子受體（pEFGR）和Kruppel樣因子4（Klf4）信號傳導，這是肺上皮細胞的一種促生存途徑。Elafin對彈性蛋白酶的抑制作用可能與成人ARDS時對抗肺泡毛細血管屏障功能障礙相關。

膿毒癥和ARDS表現出嚴重的細胞因子失調，表現為最初的炎癥瀑布式爆發(fā)和隨之而來的免疫抑制。盡管已經試驗了許多抗炎療法，恒河猴的防御素（RTD）-1是一種獨特的18氨基酸肽，它顯示了抗炎和抗菌的特性。在內毒素誘導的ARDS小鼠模型中，RTD-1在治療前和治療后都具有保護作用。在最初的炎癥階段之后，患者發(fā)生膿毒癥后繼發(fā)性下呼吸道感染的風險更高，這被認為是因“免疫性麻痹”引起的。在一個兩次打擊膿毒癥ARDS模型中，給予I型干擾素（IFN-β）可恢復先天免疫應答，改善病死率。但是，轉化到人類來說可能很困難。IFN-β治療可能使急性期的實驗性肺損傷惡化，在最近完成的臨床試驗（NCT02622724）中，IFN-β-1a未能降低ARDS患者的病死率或增加無機械通氣時間。

在最近的全球性事件中，直接吸入毒素（如氯）引起ARDS的研究是一個重要的研究領域。最近一項評估氯氣暴露大鼠給予氧供給的研究顯示存活率顯著增加，但這些存活大鼠顯示出了更重的肺損傷。這是否代表了由補充氧氣引起的真實發(fā)病率還是幸存者偏倚尚不清楚，也引出了在其他形式的ARDS中氧供給的一些問題。

俯臥位、肌松和ECMO在人ARDS中的治療作用

雖然俯臥位提高了ARDS患者的生存率，但ARDS患者俯臥位明確的有益機制與死亡率降低之間的因果關系尚不清楚。利用鹽酸在大鼠和豬中誘導肺損傷的前瞻性研究，通過最小化“不穩(wěn)定的”肺膨脹（部分通氣，大潮氣量波動，表明局部應變增加）來檢查俯臥位是否減少肺損傷。研究結果表明，早期肺損傷的放射學進展在俯臥位時得到限制，并有證據表明不穩(wěn)定的肺通氣減少。

神經肌肉阻滯可消除患者與呼吸機之間的相互作用，減少VILI。在回顧性研究中，接受順阿曲庫銨與維庫溴銨治療的患者死亡率或住院天數沒有顯著差異。然而，順阿曲庫銨與更少的呼吸機使用（-1.01 d；p=0.005）和更少的ICU時間（-0.98 d；p=0.028）相關。雖然觀察到的效果并不明顯，但本研究的結果支持順阿曲庫銨是ARDS患者的首選肌松藥。

最近對嚴重ARDS（EOLIA）的體外膜肺（ECMO）試驗表明，不能確定ECMO的益處。在一項回顧性多中心研究中，203例ECMO治療的嚴重ARDS患者的6個月生存率為30%。血液系統惡性腫瘤患者的預后較差，而新近診斷（<30d）免疫缺陷患者的6個月死亡率較低（OR=0.32，p=0.002）。血小板計數降低、PCO2升高、年齡和驅動壓是ECMO前6個月病死率的獨立預測因素。這項研究明確呼吁對包括ECMO在內的重癥醫(yī)學采用個體化治療策略。

膿毒癥

膿毒癥的生理學、診斷和治療是積極的研究領域。為了評估膿毒癥相關的腦功能障礙是否與無菌炎癥介質或細菌移位到中樞神經系統有關，在小鼠模型中，腸道相關的細菌被證明可以傳播到膿毒癥小鼠的大腦。利用人腦庫標本證實了細菌在膿毒癥腦功能障礙中的作用，因為死于膿毒癥患者的腦標本中的微生物群落與死于非膿毒癥患者的不同。

識別膿毒癥患者或不良預后風險的工具仍然是研究的重點。將8個中心447名患者的多標記基因表達序列分析（膿毒癥實驗室宿主反應）與回顧性專家組診斷進行比較，膿毒癥實驗室宿主反應可從非感染性全身炎癥中識別出膿毒癥（AUROC 0.82-0.89，取決于臨床診斷的可信度），并優(yōu)于SIRS指標和降鈣素原水平。臨床實用性可能會因延時效應和肺炎患者反應較差而受到制約。

規(guī)模較小的醫(yī)院收治膿毒癥患者的預后較差；采用Vizient管理數據庫研究該風險是否延伸至免疫抑制患者中。免疫抑制性膿毒癥患者病例量最低的醫(yī)院的醫(yī)院死亡率最高（OR，1.38；95%CI，1.27-1.5），與一般膿毒癥人群中的觀察結果一致。

對于感染性休克早期的常規(guī)初始液體復蘇仍有爭議。為了研究早期液體復蘇的影響，采用40 ml/kg生理鹽水對內毒素誘導的高動力休克綿羊抗炎細胞因子和血流動力學參數進行了測定，生理鹽水復蘇組動物需要更多的去甲腎上腺素（335 ng/ml[95%CI:256-382] vs 233 ng/ml[95%CI:144-292]；p=0.04），并且心房鈉尿肽釋放和糖球糖胺聚糖透明質酸脫落增加。這些危害的發(fā)現增加了人們對正在進行的CLOVERS（膿毒癥早期復蘇：開放晶體液或血管加壓素）研究的興趣。

間充質干（間質）細胞（MSCs）可能改變膿毒癥的病理生理學，并可能改變預后。為了檢驗膿毒性休克中骨髓間充質干細胞的安全性和耐受性，患者在入ICU后24小時內隨機接受單次劑量為0.3、1.0或3.0×106/kg的骨髓間充質干細胞。干預組和對照組無嚴重不良事件或細胞因子差異，新鮮培育的MSC在研究劑量下似乎是安全的。最近的另一項2期試驗證明了10.0×106 MSC/kg給藥的安全性，為今后評價最佳MSC給藥劑量和臨床療效研究提供了鼓舞。

2014年4月1日至2016年6月30日，來自紐約185家醫(yī)院的數據（根據2013年提高膿毒癥識別的倡議）評估了3小時和6小時集束化治療的依從性和膿毒癥患者的相關結局。集束化治療依從性增加，風險調整后病死率降低（28.8%至24.4%，P<0.001）；因果關系尚不明確，因為這些觀察未對疾病嚴重度和治療中其他可選擇的變量進行控制。

人們越來越認識到健康體系因素會影響膿毒癥的治療。一項研究評估了ICU規(guī)模緊張對成人急診科無需生命支持的膿毒癥患者分診決策（到ICUvs到病房）的影響。在調整后的分析中，僅ICU占用率與分診策略獨立相關。每增加10%的ICU占用率，ICU的入住率就相應降低13%；對于住院到病房的患者，入院時ICU的占用率與醫(yī)院病死率的增加相關（比值比為1.61；95%CI:1.21-2.14）。盡管醫(yī)療質量的最終目標是醫(yī)學所特有的，其他行業(yè)在占用率和緊張性方面也面臨著類似的挑戰(zhàn)。對361名社區(qū)膿毒癥患者送至同一教學性急診室的回顧性研究顯示，較之經由具備基本生命支持（BLS）的救護車或者非救護車送達的患者，經由具備高級生命支持（ALS）的救護車送達的患者與縮短的抗生素啟用時間相關（ALS vs步入式: 提早43分鐘，p=0.033; ALS vs BLS: 提早39分鐘,p=0.046）。這項觀察質疑，與急診室醫(yī)生的快速評估相比，對BLS提供者和社區(qū)進行充分的膿毒癥宣教，能否縮短抗生素使用時間。

應對死亡和慢性危重病

幾項研究調查了死亡和慢性危重病的心理狀態(tài)。在對多中心隨機對照試驗的306名受試者的二次分析中，30%的受試者在納入研究后90天內證實患有PTSD。在住院第10天時，受試者焦慮、抑郁和患者治療無反應與90天受試者PTSD獨立相關。法國一項28個ICU的多中心研究評估了器官捐獻過程對悲傷的影響。與捐贈者親屬相比，非捐贈者親屬對溝通（27%對10%；P=0.021）、對捐贈請求的震驚感（65%對19%；P<0.0001）和對捐贈決定的掙扎感（53%對27%；P=0.017）更為不滿。理解腦死亡與悲傷減輕相關（46.1%對75%；p=0.026），然而，在捐贈者和非捐贈者的親屬之間，悲傷沒有明顯區(qū)別。

以改善臨終關懷為中心的項目或工具可能會影響利益相關者的體驗。一項采集紐約州151家醫(yī)院超過100萬名ICU患者數據的回顧性分析發(fā)現，在患者入院時所在的醫(yī)院開展姑息治療計劃，出院時臨終關懷的幾率增加46%(未經調整比例:1.7% vs 1.4%)獨立相關，但住院患者資源使用或醫(yī)院死亡率方面沒有顯著影響。這項工作迫使我們考慮如何提供有效的和有影響力的姑息治療。

為了解決這些問題，我們評估了基于網絡的綜合姑息治療計劃來改善提供者與家庭之間的溝通。使用該工具后，未滿足的姑息治療需求減少，姑息治療提供的更快，住院時間更短（20.5（SD，9.1）vs.22.3（SD，16.0）d），ICU后的臨終關懷增加（36%對20%）。另一個研究（74）發(fā)現，技能培訓計劃不能改善所有ICU幸存者3個月時的心理壓力；然而，它在高?；颊咧惺怯行У模@些患者的基線壓力較高或機械通氣時間大于7天。這和護士主導干預的POPPI研究一致，這些干預對減少患者自報告創(chuàng)傷后應激障礙癥狀無效，PARTNER的隨機試驗發(fā)現家庭支持干預對心理負擔改善沒有作用，未來的結構化溝通和心理支持研究應確定患者和家庭誰最有可能獲益。

ICU臨床醫(yī)師經常照顧垂死的病人。結構化訪談（n=100）顯示，死亡質量的感知（OR 3.08；95%CI，1.75，7.25）、尊嚴喪失（OR，2.95；95%CI，1.19，7.29）和患者痛苦（OR，2.34；CI，1.03，5.29）與護士情感障礙有關；然而，患者癥狀和干預措施（心臟復蘇或姑息治療咨詢）并非如此。死亡過程中的情感和存在感是最令人痛苦的，因此護理賦權和彈性護理可以減輕護士痛苦。一項對18名重癥醫(yī)師進行的定性研究，旨在了解如何處理臨終護理與患者代理人之間的沖突。一種常用的技巧是背誦一篇關于疾病軌跡的敘述，最后以醫(yī)生提出的治療計劃作為結尾。隨著時間的推移，醫(yī)生們對勸說的使用也在發(fā)生變化，而且方式也在不斷演變。

危險分層

危重病人的風險分層通常用于預后預測。已有的風險評分的有效性通常很低，特別是在資源不足的環(huán)境中。肯尼亞一項對一家公共國家轉診機構6張病床ICU的450名患者的回顧性研究發(fā)現，30天死亡率為57.3%，而MPM0-II預測病死率僅為21.4%（AUROC 0.78，但校準不佳）；MPM0-II系統性地低估了病死率，在非危重患者中的使用更加欠佳，提倡針對資源有限的環(huán)境制定疾病嚴重程度的指標。

幾個小組開發(fā)了新的工具來幫助進行風險分層。建立機器人學習模型，并對其進行了驗證，以預測ICU再入院的風險。衍生的風險評分是中等準確的（驗證AUROC:0.71，95%CI：0.70-0.72），可以整合到現有的電子健康記錄中。在臨床實踐中使用是否可以預防ICU再入院與不必要地延遲ICU出院尚需進一步研究。對426名成人ICU患者的兩個隨機對照試驗數據進行的二次分析得出了緊急氣管插管期間低氧血癥的“危險”評分。年齡、操作經驗、患者種族、插管指征、誘導時氧飽和度和體重指數被確定為嚴重低氧血癥的預測因子（AUROC 0.71（95%CI：0.65-0.78））。盡管這項研究采用了嚴格的方法，但目前的評分仍缺乏外部驗證。為了評估血液惡性腫瘤和呼吸衰竭患者的肺孢子蟲肺炎（PjP）風險，建立了多變量預測模型（開發(fā)隊列：1092例；驗證隊列：238例）。淋巴增生性疾病，無抗PjP預防，從呼吸系統癥狀出現到入住ICU的天數超過3天，以及無放射學表現與較高的PjP感染風險相關；年齡大于50歲，休克或胸腔積液的存在使PjP的可能性降低。評分<3分在臨床應用中有很好的陰性預測價值（97.9%）。

醫(yī)療轉變

患者和系統因素都可能影響醫(yī)療轉變。一項前瞻性隊列研究在754名入住ICU的老年人（年齡大于70歲）中確定了ICU前認知狀態(tài)在長期結局中的作用。任何認知障礙（Mini-mental status examination，MMSE）評分<28）與ICU后殘疾增加相關，經多變量分析，中度認知障礙（MMSE<25）與出院后的療養(yǎng)院安置獨立相關（RR，1.19；95%CI，1.04-1.36）。認知障礙與6個月病死率無關。

一項對14名護理人員和19名患者的定性研究調查了可能優(yōu)化過渡到以家庭為基礎的機械通氣的可改良流程。家庭MV的優(yōu)化流程使得患者接受MV的同時健康狀況有所改善，在家庭化轉型前獲得知識和技能，獲得社會支持，提前做好家庭準備；障礙包括：與衛(wèi)生專業(yè)人員在家用呼吸機可行性方面的沖突、缺乏培訓和缺乏熟練的家庭支持。通過電話、外展服務和進一步培訓提供專業(yè)支持，將改善患者在家用呼吸機方面的體驗。

機械通氣

提供者實踐的多樣性

為了探索MV撤機流程，對6個區(qū)域ICU成員進行了調查。在1144名受訪者中，自發(fā)呼吸試驗（SBT）、SBT技術、呼吸機模式、書面協議、無創(chuàng)通氣的使用以及參與撤機中的個人因素的篩查頻次存在地理差異。SBT最常在壓力支持和呼氣末正壓支持（范圍56.5%-72.3%）下進行；在印度（59.5%）和歐洲（45.9%）最常使用T形管。對醫(yī)療保險、按服務收費數據（11268名患者，345名醫(yī)生）的分析發(fā)現，MV患者的30天死亡率與提供者的個體差異相關（或0.72-1.64，中位數0.99；IQR=0.92-1.09）。無論是多年的實踐，還是每年的機械通氣患者的數量都沒有改變這種差異。然而，當多個提供者和護理流程有助于患者護理時，將結果歸因于一個具體的醫(yī)生具有挑戰(zhàn)性。

吸氣性肌肉損傷和PEEP

為了檢驗MV引起的膈肌萎縮和MV延遲之間的關系，每日超聲測量膈肌增厚率。41%的患者（中位數為第4天）出現厚度減?。?gt;10%，膈肌萎縮），并且與每日相對低的無MV可能性相關（調整后的危險比0.69；95%CI:0.54-0.87；每減小10%）以及延長的ICU住院時間有關。厚度增加（與過度用力有關）也可預測MV延長，最初3天內平靜呼吸時相似的增厚率的患者MV持續(xù)時間最短。這些研究的發(fā)現支持將膈肌保護策略整合到臨床治療方案中。一項對重癥患者和大鼠的研究，評估了MV伴呼氣末正壓（PEEP）對膈肌功能障礙的影響（92）。PEEP導致近端膈肌運動，肌纖維長度減少，隨后出現縱向萎縮（通過Titin的彈性調節(jié)，一種巨大的肌聚體蛋白）。由于縱向和橫向的肌萎縮可能導致SBT失敗，因此在停止MV前逐漸降低PEEP可減輕MV撤機間的不良臨床事件。

為了確定依賴性肺損傷是否因自主呼吸努力而增加，在肌松和非肌松的嚴重ARDS（兔子、豬）動物模型和11例患者中比較了局部肺損傷的情況。

更大的呼吸努力（與肌肉麻痹相比）導致了依賴性區(qū)域肺組織局部過度拉伸、更大的潮氣復張以及肺損傷增加。呼吸努力依賴性肺損傷可以通過高PEEP而減少，后者通過更均勻地分布胸膜壓力和降低自主呼吸的努力，這表明可復張肺患者采用較高PEEP可作為一種合理的替代肌松方案的方法，從而限制過強、過多自主呼吸時的局部區(qū)域。

系統回顧和薈萃分析評價了吸氣相肌肉訓練（IMT；即吸氣閾值負荷和流速阻力負荷）在危重病中的作用，發(fā)現這是可行的，且耐受性良好，并與最大吸氣和呼氣壓力顯著增加相關。IMT還與縮短的MV時間相關（合并平均差3.2d；95%CI 0.6-7.5.8d；I2=95%）。臨床醫(yī)師可考慮對撤機困難患者應用IMT以提高膈肌力量。

普通的和非肺重癥監(jiān)護

住院期間心臟驟停仍然是危重病的一種高致死性并發(fā)癥。急性右心室功能不全和肺動脈高壓已被很好地闡釋，這可能與低的自主循環(huán)恢復率相關。在一個室顫誘導的豬膿毒癥休克模型中，研究了血流動力學導向的CPR過程中吸入一氧化氮（iNO，80 ppm）時這些生理異常的影響。接受iNO治療的10只動物存活至45分鐘，而僅接受CPR治療的動物存活率為27%（p<0.001）。在心肺復蘇2分鐘和10分鐘時，iNO組的平均冠狀動脈灌注壓明顯改善。短期結果的改善需要驗證和延長長期生存率；然而，iNO應用的潛在好處在于CRP過程中較少使用血管加壓素，而高劑量的血管加壓素與更差的神經結局相關。

REDUCE和MIND-USA研究質疑了多巴胺能途徑在ICU譫妄演變中的作用。為了評估小劑量非夜間右美托咪定（DEX；α-2受體激動劑）在預防ICU譫妄中的作用，雙中心雙盲隨機對照試驗（DEX0.2μg/kg/h，滴定0.1μg/kg/h到最大值為0.7μg/kg/h，安慰劑做對照）納入了100例無譫妄的重癥成人患者。DEX組患者發(fā)生ICU譫妄的可能性較小（80%無譫妄vs.安慰劑組54%，RR=0.44；95%CI:0.23-0.82），有更多的非譫妄和非昏迷ICU天數，更少的嚴重疼痛，接受了更低劑量的其他鎮(zhèn)靜劑，并且更少的深度鎮(zhèn)靜。這些有效普遍性的發(fā)現對“相當大比例的ICU患者迅速發(fā)展為譫妄”這一人群中開展DEX的未來研究提供了依據。

在對AKIKI（腎損傷人工腎應用）試驗（法國31個ICU對需要MV和/或兒茶酚胺輸注的患者進行RRT時機的隨機對照研究）的事后分析中，研究了腎替代治療時機和疾病嚴重程度分層與臨床預后之間的關系。與60天生存率無統計學差異的初步結果一致，利用SAPS 3評分、SOFA評分以及是否存在膿毒癥或ARDS對結局進行分層，未能發(fā)現早期與延遲的RRT之間的差異。膿毒癥休克（校正后的腎恢復HR:1.90（1.41-2.58）；P<0.001）或者ARDS（1.7（1.1-2.5）；P=0.009）患者延遲的RRT策略使腎功能恢復時間明顯提早，證明了對RRT采用“等等-看看”的方法是合理的。

為了探討持續(xù)性損傷性貧血的發(fā)病機制，我們將17例接受創(chuàng)傷性髖或股骨骨折手術固定的患者的骨髓與22例選擇性髖部修復患者和8例健康對照者的骨髓進行了比較(104)。與健康對照組和選擇性髖部骨折患者相比，創(chuàng)傷患者的紅系祖細胞生長降低；創(chuàng)傷患者的轉鐵蛋白受體表達低于選擇性髖部骨折患者。兩組間骨髓促紅細胞生成素和促紅細胞生成素受體表達相似。作者提出了“神經內分泌激活和全身炎癥傳播鐵調節(jié)障礙，造血祖細胞動員至受損組織處，以及抑制紅系祖細胞生長”的反應來解釋持續(xù)性貧血，并提出了維生素D在調節(jié)肝殺菌肽和促炎分子表達中的作用。

中東呼吸綜合征（MES）是一種冠狀病毒病，發(fā)病率和死亡率都很高。在14個沙特阿拉伯國家ICU的回顧性研究中，309名MERS患者中151名患者接受了皮質類固醇。那些接受皮質類固醇的人更有可能接受有創(chuàng)性MV（93.4%vs.

76.6%；p<0.0001）以及90天內死亡（74.2%對57.6%；p=0.002）。校正基線和時變因素后，皮質類固醇與90天死亡率無關，但與延遲的MERS RNA清除相關。這一發(fā)現與先前有關糖皮質激素在其他冠狀病毒感染（如嚴重急性呼吸綜合征）中有害的文獻相一致。

在插管的重癥患者中，聲門下間隙迅速被潛在病原體占據。對24例插管患者的聲門下分泌物進行分析，發(fā)現大量中性粒細胞聚集、MUC5B粘蛋白分泌過多、粘液分泌過多、微生物多樣性降低，以及已知的呼吸道致病菌富集（如假單胞菌、腸球菌），呼吁在氣管插管患者中肺部感染進展時對聲門下腔進行關注。

結論

ATS期刊上廣泛的危重病相關的文章強調了將高度新穎的機制論觀點轉化為有效的以患者為中心的療法的普遍挑戰(zhàn)性。對于ARDS、呼吸衰竭、膿毒癥和其他非肺部疾患的重癥領域的基礎和臨床研究人員來說，推導和驗證生物學上的疾病定義和與內在表型相關的高精度生物標志物以預測結局和治療的重要性應始終作為優(yōu)先事項。