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工藝變更申報與注冊工藝核查的目的
一、原因：近年來，食品藥品監(jiān)管部門在監(jiān)督檢查中發(fā)現(xiàn)仍有部分2007年前批準上市的品種未按照批準的生產(chǎn)工藝組織生產(chǎn)、改變生產(chǎn)工藝不按規(guī)定研究和申報。
二、目的：保證藥品生產(chǎn)工藝持續(xù)穩(wěn)定，繼而保證藥品生產(chǎn)的安全有效，質(zhì)量可控。

已上市化學(xué)藥品生產(chǎn)工藝變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則內(nèi)容
一、概述
二、已上市化學(xué)藥品生產(chǎn)工藝變更研究工作的基本原則
三、變更原料藥生產(chǎn)工藝
四、變更藥品制劑生產(chǎn)工藝
五、原料藥生產(chǎn)工藝變更研究及信息要求
六、口服固體制劑生產(chǎn)工藝變更研究及信息要求
七、注射劑生產(chǎn)工藝變更研究及信息要求

 概述 
涵蓋內(nèi)容：包括化學(xué)原料藥生產(chǎn)工藝變更和化學(xué)藥品制劑生產(chǎn)工藝變更
影響類型：微小變更，對產(chǎn)品安全性、有效性和質(zhì)量可控性基本不產(chǎn)生影響；
中度變更，需要證明變更對產(chǎn)品安全性、有效性和質(zhì)量可控性不產(chǎn)生影響
較大變更，需要證明變更對產(chǎn)品安全性、有效性和質(zhì)量可控性沒有產(chǎn)生負面影響。

已上市化學(xué)藥品生產(chǎn)工藝變更研究工作的基本原則
（一）藥品生產(chǎn)企業(yè)是生產(chǎn)工藝變更研究和研究結(jié)果自我評估的主體
（二）全面、綜合評估生產(chǎn)工藝變更對藥品安全性、有效性和質(zhì)量可控性的影響
1. 評估生產(chǎn)工藝變更對藥品的影響（化學(xué)、物理學(xué)、微生物學(xué)、生物學(xué)、生物等效 性或/及穩(wěn)定性方面）
2. 評估生產(chǎn)工藝變更后產(chǎn)品與原研產(chǎn)品的等同性或等效性（不能有負面影響）
（三）研究用樣品的選擇原則（商業(yè)化規(guī)模）
（四）關(guān)聯(lián)變更的研究原則（生產(chǎn)設(shè)備及生產(chǎn)工藝的變更，輔料變更，藥品質(zhì)量標準變更，藥品包裝材料的變更等）

變更原料藥生產(chǎn)工藝
定義：指化學(xué)合成的原料藥生產(chǎn)工藝的變更
如：變更生產(chǎn)路線（如縮短、延長或調(diào)整生產(chǎn)路線，變更試劑和起始原料等）、
變更生產(chǎn)條件（如攪拌方式、干燥方式等工藝原理變更，投料量、反應(yīng)溫度、反應(yīng)時間、攪拌速度、攪拌時間等工藝參數(shù)變更）、
變更物料控制/過程控制（如變更試劑、起始原料來源、制備工藝、質(zhì)量控制等）
及其它可能的變更

（一）總體考慮
物理性質(zhì)：研究變更前后原料藥的物理性質(zhì)是否等同（粒度及晶型，有關(guān)性質(zhì)，如堆密度等）雜質(zhì)情況：雜質(zhì)譜的比較
①ICH Q3規(guī)定的質(zhì)控限度
②已有雜質(zhì)及雜質(zhì)總量均在標準限度范圍，或在原工藝生產(chǎn)的多批產(chǎn)品測定范圍內(nèi)
③新使用的溶劑殘留量符合相關(guān)規(guī)定
④新的無機雜質(zhì)符合ICH相關(guān)要求。

變更分類
1. 變更生產(chǎn)路線
（1） 重大變更：
1）合成路線發(fā)生變化。變更某一步或幾步反應(yīng)，甚至整個合成路線等，將原合成路線中的某中間體作為起始原料等。
2）改變制備方式，如將合成工藝改為發(fā)酵工藝，反之亦同。
3）其他

2. 變更生產(chǎn)條件
（1）微小變更：在已獲批并經(jīng)驗證可控制的變更（如攪拌時間和攪拌速度）。
條件：最后一步反應(yīng)以外的其它工藝步驟；雜質(zhì)不得產(chǎn)生不利改變；
合成路線保持不變（即中間體相同，在生產(chǎn)中未使用新試劑、催化劑或溶劑）；原料藥或中間體的質(zhì)量標準保持不變。
（2）重大變更
包括但不限于以下變更內(nèi)容：
1）顯著影響原料藥質(zhì)量的工藝（如關(guān)鍵步驟、關(guān)鍵工藝參數(shù)）變更。
2）變更工藝原理，如將過濾工藝改為離心工藝。
3）變更無菌原料藥的無菌/滅菌生產(chǎn)工藝。
4）最后一步反應(yīng)條件的變更。

3．變更物料控制/過程控制
（1）微小變更（生產(chǎn)路線及生產(chǎn)條件不發(fā)生變更。）
a. 變更試劑的來源，而不變更其質(zhì)量。
b. 變更起始原料、溶劑、試劑、中間體的質(zhì)量標準，提高控制要求。
（2）中等變更（生產(chǎn)路線及生產(chǎn)條件不發(fā)生變更，質(zhì)量不變）
a. 變更起始原料、溶劑、試劑、中間體的質(zhì)量標準，變更前后質(zhì)量不變。
b. 因安全性或質(zhì)量問題，增加或替換過程控制。
c. 起始原料來源發(fā)生變更，且其制備工藝未發(fā)生變化。
（3）重大變更
包括但不限于以下變更內(nèi)容：
1. 最后一步反應(yīng)物料控制或過程控制的變更。
2. 起始原料制備工藝發(fā)生變更。

變更藥品制劑生產(chǎn)工藝
內(nèi)容：化學(xué)藥品生產(chǎn)工藝變更
變更輔料（來源、型號、級別、用量、種類等）、變更生產(chǎn)設(shè)備、
變更制備工藝（工藝原理變更如干法制粒和濕法制粒的互變，工藝條件變更如干燥溫度、壓片硬度等）、變更制劑生產(chǎn)過程質(zhì)量控制方法及其限度（中間體質(zhì)量標準變更、過程檢驗項目變更）等。

（一）總體考慮
一、處方變更
①變更的具體情況
②變更對藥品的影響程度
③制劑的特性與復(fù)雜性等
關(guān)注點：制劑的特性；輔料的性質(zhì)；關(guān)鍵輔料等等

（二）處方變更分類
1. 輔料供應(yīng)商來源、型號或級別變更：
2. 輔料種類變更
3. 輔料用量變更
風險種類：微小，中等，重大。

（三）工藝變更分類
1. 變更生產(chǎn)設(shè)備
2. 變更制劑生產(chǎn)過程
風險種類：微小，中等，重大。

原料藥生產(chǎn)工藝變更研究及信息要求
（一）品種概述
1. 同品種上市背景信息：包括品種國內(nèi)外上市情況、國家標準和國內(nèi)外藥典收載情況。
2. 申報品種獲準上市的信息，包括批準文號、批準時間、執(zhí)行標準、有效期，以及最近一次再注冊的情況等內(nèi)容。
3. 簡述變更事項
若非首次申報且未被批準，應(yīng)簡述未獲批準的原因。
如在工藝變更的同時有關(guān)聯(lián)變更，應(yīng)說明關(guān)聯(lián)變更的情況。

（二）立題合理性
根據(jù)同品種上市背景信息及本品種最新的研究進展，對該化合物的立題合理性進行自我評價。

（三）變更內(nèi)容及變更理由
1. 變更內(nèi)容和變更原因
（1）以文字描述及反應(yīng)方程式形式給出變更前生產(chǎn)工藝和變更后生產(chǎn)過程。
（2）以列表的方式提供各步反應(yīng)的主要變化（包括批量、設(shè)備、工藝參數(shù)等的變化）及變更原因。

2. 關(guān)聯(lián)變更
詳細說明關(guān)聯(lián)變更的情況。對于同時存在多個變更事項的情況，原料藥的生產(chǎn)工藝變更皆應(yīng)視為主要變更。

（四）變更研究
1. 變更的合理性評價和風險分析
2. 變更研究
（1）物料控制（起始原料）
（2）關(guān)鍵工藝參數(shù)和關(guān)鍵中間體的研究與控制

3. 工藝驗證
簡述對變更所涉及的生產(chǎn)工藝進行的工藝驗證內(nèi)容及結(jié)果。

4. 結(jié)構(gòu)確證
根據(jù)相應(yīng)的指導(dǎo)原則，針對變更的情況簡述必要的結(jié)構(gòu)確證研究。

 5. 質(zhì)量研究與質(zhì)量標準
（1）質(zhì)量標準（2）方法學(xué)研究與驗證
1) 雜質(zhì)分析
雜質(zhì)譜分析：以列表的方式列明產(chǎn)品中可能含有的雜質(zhì)，并與變更前的雜質(zhì)譜進行比較。
方法適用性：原料藥生產(chǎn)工藝的變更可能會引入新的雜質(zhì)，應(yīng)在生產(chǎn)工藝變更后，對方法的適用性進行驗證。

2)其他項目
其他重點研究項目包括熔點、晶型、比旋度、酸堿度、溶液的澄清度與顏色、殘留溶劑、含量測定等。

3) 質(zhì)量對比研究：
根據(jù)變更的具體情況，選擇適當?shù)捻椖颗c變更前的原料藥進行質(zhì)量比較研究，重點證明生產(chǎn)工藝的變更并未引起原料藥質(zhì)量的降低。
對變更前后樣品質(zhì)量的變化情況進行評價，重點關(guān)注能靈敏反映產(chǎn)品質(zhì)量變化的項目，如溶液澄清度與顏色、有關(guān)物質(zhì)、殘留溶劑等項目。
建議以列表的形式體現(xiàn)。

6. 批檢驗報告
提供三個連續(xù)批次的檢驗報告，應(yīng)提供樣品的生產(chǎn)時間、地點、批量等信息。并給出變更前三批樣品的數(shù)據(jù)資料，對關(guān)鍵指標進行列表對比。

7. 穩(wěn)定性對比研究
根據(jù)變更對質(zhì)量的影響程度及化合物的穩(wěn)定性，一般應(yīng)對3批變更后樣品進行6個月加速及長期留樣考察，以文字或列表的方式與變更前的樣品或變更前樣品的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)（如方法學(xué)適用）進行比較。對關(guān)鍵項目，如有關(guān)物質(zhì)，應(yīng)列出具體檢測數(shù)據(jù)，比較其變化趨勢。根據(jù)已上市產(chǎn)品的保存條件和有效期，以及與變更前樣品的對比研究和有效期來評價采用變更后工藝生產(chǎn)樣品的貯存條件和有效期的合理性。

口服固體制劑生產(chǎn)工藝變更研究及信息要求
（一）品種概述
1. 同品種上市背景信息：包括品種國內(nèi)外上市情況、國家標準和國內(nèi)外藥典收載情況，已上市產(chǎn)品的劑型、規(guī)格和適應(yīng)癥。
2. 申報品種獲準上市的信息，包括規(guī)格、批準文號、批準時間、執(zhí)行標準、有效期，以及最近一次再注冊的情況等內(nèi)容。
3. 簡述變更事項
簡述變更事項。若非首次申報且未被批準，應(yīng)簡述未獲批準的原因。

（二）立題合理性
根據(jù)同品種上市背景信息及本品種最新的研究進展，對該化合物、劑型、規(guī)格的立題合理性進行自我評價。

（三）變更內(nèi)容及變更理由
1. 處方變更
以文字或列表方式說明變更前處方組成、變更后處方組成，主要變化及原因
2. 工藝變更
以文字或列表方式說明變更前生產(chǎn)工藝、變更后生產(chǎn)工藝，主要變化（包括批量、設(shè)備、工藝參數(shù)等的變化）及原因。
3. 關(guān)聯(lián)變更
說明是否有關(guān)聯(lián)變更以及關(guān)聯(lián)變更的具體事項和理由。

（四）變更研究
1. 變更的合理性評價和風險分析
2. 處方變更研究
（1）原料藥的主要理化性質(zhì)，如：溶解性、穩(wěn)定性（光照、溫度、不同pH值等），影響制劑生產(chǎn)的物理形態(tài)（如多晶型、粒度、溶劑化物或水合物等），BCS分類情況等。
（2）輔料的來源、級別、質(zhì)量標準:
（3）處方篩選研究

3. 工藝變更
（1）生產(chǎn)工藝
完整描述變更后的生產(chǎn)工藝。
（2）工藝篩選研究
結(jié)合變更情況，簡述生產(chǎn)工藝的選擇和優(yōu)化過程。列出相應(yīng)的關(guān)鍵工藝步驟及工藝參數(shù)控制范圍、中間體質(zhì)量控制標準。
（3）生產(chǎn)工藝驗證
4. 質(zhì)量研究
（1）質(zhì)量標準
說明企業(yè)原執(zhí)行標準和本次擬定的質(zhì)量標準，說明此次有無因處方工藝變更所導(dǎo)致的關(guān)聯(lián)變更項目。
（2）方法學(xué)研究和驗證
（3）質(zhì)量對比研究
    
1）質(zhì)量對比樣品
2）質(zhì)量對比研究

5. 批檢驗報告
提供三個連續(xù)批次（批號：）的檢驗報告，應(yīng)提供樣品的生產(chǎn)時間、地點、批量等信息。

6. 穩(wěn)定性對比研究
一般應(yīng)對3批變更后樣品進行6個月加速及長期留樣考察，以文字或列表的方式與變更前的樣品或變更前樣品的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)（如方法學(xué)適用）進行比較。應(yīng)說明變更前后樣品批號和批量。對關(guān)鍵項目，如溶出度、有關(guān)物質(zhì)等，應(yīng)列出具體檢測數(shù)據(jù)，比較關(guān)鍵指標的變化趨勢。根據(jù)已上市產(chǎn)品的保存條件和有效期，以及與變更前樣品的對比研究結(jié)果，來擬定處方工藝產(chǎn)品的貯存條件和有效期。

注射劑生產(chǎn)工藝變更研究及信息要求：
（一）品種概述
1. 同品種上市背景信息：包括品種國內(nèi)外上市情況、國家標準和國內(nèi)外藥典收載情況，已上市產(chǎn)品的劑型、規(guī)格和適應(yīng)癥。
2. 申報品種獲準上市的信息，包括規(guī)格、批準文號、批準時間、執(zhí)行標準、有效期、包材，以及最近一次再注冊的情況等內(nèi)容。
3. 簡述變更事項
簡述變更事項。若非首次申報且未被批準，應(yīng)簡述未獲批準的原因。

（二）立題合理性
根據(jù)同品種上市背景信息及本品種最新的研究進展，對該化合物、劑型、規(guī)格的立題合理性進行自我評價。

（三）變更內(nèi)容及變更理由
1. 處方變更
以文字或列表方式說明變更前處方組成、變更后處方組成，主要變化及原因。
2. 工藝變更
以文字或列表方式說明變更前生產(chǎn)工藝、變更后生產(chǎn)工藝，主要變化（包括批量、設(shè)備、工藝參數(shù)等的變化）及原因。
3. 關(guān)聯(lián)變更
說明關(guān)聯(lián)變更的具體事項和理由。

（四）變更研究
1）變更的合理性評價和風險分析

2）處方變更研究
（1）原料藥：提供原料藥的供應(yīng)商、批準文號、質(zhì)量標準，說明原料藥的來源和質(zhì)量控制是否變更。
（2）輔料：提供輔料來源、級別、批準文號、質(zhì)量標準，重點列出變更后新增輔料信息。對于特殊輔料，應(yīng)簡述安全應(yīng)用限度和相關(guān)依據(jù)。
（3）處方篩選研究：結(jié)合變更情況和原研產(chǎn)品處方，簡述處方的研究開發(fā)過程和確定依據(jù)，包括輔料種類和用量的篩選工作等。

3）工藝變更研究
（1）生產(chǎn)工藝：完整描述變更后的生產(chǎn)工藝。
（2）工藝篩選研究：結(jié)合變更情況，簡述生產(chǎn)工藝的選擇和優(yōu)化過程，列出相應(yīng)的關(guān)鍵工藝步驟及工藝參數(shù)控制范圍、中間體質(zhì)量控制標準。
（3）生產(chǎn)工藝驗證和滅菌工藝驗證
簡述生產(chǎn)工藝驗證情況小結(jié)。如果涉及到生產(chǎn)工藝的局部變更，可重點對變更內(nèi)容進行研究和驗證；如果涉及到生產(chǎn)工藝的整體變更，應(yīng)對完整的生產(chǎn)工藝進行研究和驗證。
結(jié)合滅菌工藝變更情況，簡述滅菌工藝驗證情況小結(jié)。

4）包裝材料/容器
說明包裝材料/容器是否變更。如果變更，以文字或者列表的方式說明變更前后包裝材料/容器的變化情況、原因以及支持變化的研究驗證情況。

5）質(zhì)量研究
（1）質(zhì)量標準
（2）方法學(xué)研究和驗證
（3）質(zhì)量對比研究
1. 質(zhì)量對比樣品
2. 質(zhì)量對比研究

6） 批檢驗報告
說明三個連續(xù)批次的檢驗情況，提供樣品的生產(chǎn)時間、地點、批量等信息。

7）穩(wěn)定性研究
以文字或列表的方式提供與變更前樣品或變更前樣品的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)（如方法學(xué)適用）的比較研究情況。說明變更前后樣品批號和批量。對關(guān)鍵項目，如有關(guān)物質(zhì)、含量等，列出具體檢測數(shù)據(jù)，比較變化趨勢。
提供變更后樣品的內(nèi)包裝材料、貯藏條件、有效期，并結(jié)合變更后樣品的穩(wěn)定性研究情況、變更前后樣品的穩(wěn)定性比較研究情況、已上市產(chǎn)品的貯藏條件和有效期等，說明變更后樣品的內(nèi)包裝材料、貯藏條件、有效期的確定依據(jù)。
其它制劑可參考以上要求開展研究并撰寫研究資料。

3. 工藝變更研究
（1）生產(chǎn)工藝：完整描述變更后的生產(chǎn)工藝。
（2）工藝篩選研究：結(jié)合變更情況，簡述生產(chǎn)工藝的選擇和優(yōu)化過程，列出相應(yīng)的關(guān)鍵工藝步驟及工藝參數(shù)控制范圍、中間體質(zhì)量控制標準。
（3）生產(chǎn)工藝驗證和滅菌工藝驗證
簡述生產(chǎn)工藝驗證情況小結(jié)。如果涉及到生產(chǎn)工藝的局部變更，可重點對變更內(nèi)容進行研究和驗證；如果涉及到生產(chǎn)工藝的整體變更，應(yīng)對完整的生產(chǎn)工藝進行研究和驗證。
結(jié)合滅菌工藝變更情況，簡述滅菌工藝驗證情況小結(jié)。

工藝變更的邏輯
一、變更的內(nèi)容（完整、全面）
二、變更的原因（合理、有據(jù)）
三、變更的影響（評估、有效）微小、中度、重大。
四、變更的控制（關(guān)聯(lián)、可控）

工藝變更資料存在的問題
注射液變更滅菌工藝的補充申請的常見問題：
①直接給出變更后的滅菌工藝，未提供滅菌工藝篩選研究資料。
②未進行滅菌工藝驗證。
③未對研究中采用的各種檢測方法尤其是有關(guān)物質(zhì)檢查方法的可行性進行驗證，不能確保所采用的檢測方法的可行性。
生產(chǎn)過程控制的研究資料不全面
關(guān)鍵生產(chǎn)步驟和關(guān)鍵工藝參數(shù)的研究不全面，不能保證生產(chǎn)過程的可控性。
例1：復(fù)方氨基酸類品種，未對生產(chǎn)過程中氧殘留、氨基酸溶解的溫度和順序、處方中不穩(wěn)定的氨基酸的控制等進行研究

例2：采用混合粉直接分裝工藝的抗生素類產(chǎn)品，未對關(guān)鍵的質(zhì)控指標混合均勻度進行研究，未模擬運輸和制劑生產(chǎn)過程，對振動造成分層的情況進行研究和控制等。
有關(guān)物質(zhì)研究存在的問題
①未對變更后的樣品進行有關(guān)物質(zhì)檢查，及雜質(zhì)譜比較。
②未對變更后的樣品進行全面的雜質(zhì)譜分析，未通過方法學(xué)研究確認檢測方法的可行性。
③未對已知雜質(zhì)進行控制；未對超過雜質(zhì)研究指導(dǎo)原則中鑒定限度的單個未知雜質(zhì)進行歸屬研究和單獨控制；單個未知雜質(zhì)的控制限度不符合雜質(zhì)研究指導(dǎo)原則的要求。

-含有抗氧劑的產(chǎn)品，未進行抗氧劑含量測定的研究和控制。

-溶出度研究時存在的問題：
①未與原研制劑進行全面的溶出度比較研究。
②未與變更前的產(chǎn)品進行全面的溶出度比較研究。
③未對溶出度檢測方法的合理性進行確認。
-在對比研究中，僅采用變更前的產(chǎn)品作為參比制劑，未與原研制劑進行對比研究，或反之。

小結(jié)：
一、工藝變更的關(guān)鍵是比較，有比較才有甄別。
二、工藝及處方改進的用心之處，應(yīng)與標準相關(guān)聯(lián)，才能保證質(zhì)量可控。
三、實事求是的填寫，基礎(chǔ)是真實的數(shù)據(jù)，和數(shù)據(jù)背后的邏輯關(guān)系及推理。
四、以QBD的理念和一個有擔當企業(yè)的責任心去完成資料的申報。