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雌激素受體陽性（ER+）乳腺癌是最常見的乳腺癌亞型。ER+乳腺癌的治療中非常重要的一部分就是內分泌治療，盡管內分泌療法已大大降低了乳腺癌的復發(fā)率和死亡率，但原發(fā)性耐藥和繼發(fā)性耐藥仍然是主要挑戰(zhàn)。現在已經發(fā)現了越來越多的內分泌抗性機制，包括體細胞改變，表觀遺傳學改變和腫瘤微環(huán)境的改變等。 雌激素受體陽性乳腺癌絕大多數最初依賴于類固醇激素——雌激素對ER的激活。雌激素誘導的ERα和ERβ核受體的激活通過基因的轉錄（基因組調控）和細胞信號傳導的激活（非基因組調控）促進正常和癌變的乳腺組織的增殖和存活（圖1A）。由于乳腺癌的發(fā)生對雌激素-ER軸的強烈依賴性，幾十年來，雌激素抑制和ER拮抗劑一直是ER+乳腺癌治療的主要手段。選擇性ER調節(jié)劑（SERM），選擇性ER下調劑（SERD）和芳香化酶抑制劑（AI）已獲批準用于輔助治療ER+乳腺癌的患者。AIs（例如阿那曲唑）通過阻止雄激素向雌激素的轉化來消耗絕經后患者體內的雌激素水平（圖1B）。SERMs（例如他莫昔芬）與雌激素競爭與ER的結合，具有混合的激動劑/拮抗劑能力，主要用于絕經前患者（圖1C）。據認為，SERD（例如氟維司群）主要通過誘導ER蛋白降解或阻斷ER轉錄活性起作用。內分泌耐藥不可避免地發(fā)生在ER+轉移性乳腺癌（MBC）中，有一小部分是因為ER表達的喪失，也有部分是因為不依賴配體的ER激活引起的，在這篇文章中，我們將探討內分泌耐藥的機制和克服耐藥的治療策略。對ER+乳腺癌進行的大規(guī)模DNA測序闡明了內分泌治療反應差（原發(fā)性耐藥）或長期治療后獲得性（獲得性耐藥）與體細胞變化存在關聯。在某些情況下，體細胞功能結構改變（如：HER2，NF1，FGFR，ESR1）與耐藥性有因果關系。ESR1是編碼ERα的基因，ESR1突變是ER+MBC中耐藥性的常見驅動因素，通常是在用AI或他莫昔芬長期治療后獲得的。SERD類藥物、CDK抑制劑的使用可以逆轉這種情況，提示了具有ESR1突變的這些腫瘤潛在治療策略。蛋白降解靶向嵌合體（PROTACs）是一種異雙功能小分子，有降解野生型和突變型ER的潛力，也可能帶來治療獲益（圖1E）。眾所周知，HER2擴增會降低對抗雌激素藥的敏感性，因此，目前對ER+/HER2+腫瘤的治療標準是抗雌激素藥物和HER2抑制劑的組合。研究發(fā)現少數內分泌耐藥的MBC存在EGFR擴增，EGFR的異位表達增加SERD的耐藥性，可以通過將SERD與EGFR或ERK抑制劑聯合來逆轉。PI3K通路的組成部分（包括PIK3CA，PTEN和AKT1）在ER+乳腺癌中經常發(fā)生突變，在臨床前模型中，PI3K通路的異常激活導致對抗雌激素治療的獲得性耐藥。作用于PI3K通路的靶向藥物（包括PI3K抑制劑、AKT抑制劑、mTOR抑制劑等）和內分泌藥物聯合使用在內分泌治療進展的ER+MBC也取得了初步療效。研究表明MAPK通路成分、基因轉錄調節(jié)因子、DNA損傷修復基因改變等，都與內分泌耐藥相關，逆轉耐藥的機制也在不斷探索中。表觀遺傳修飾會改變染色質的可及性：（1）通過組蛋白乙酰轉移酶，組蛋白去乙酰化酶和組蛋白甲基轉移酶對染色質結合的組蛋白進行翻譯后修飾，（2）通過DNA甲基轉移酶通過DNA甲基化修飾，調節(jié)的轉錄程序，影響ER共激活因子或共抑制因子的表達，或激活平行信號通路，從而獨立于雌激素或ER促進細胞周期進程或存活。編碼控制表觀遺傳調控的酶的基因中的結構變異和錯義突變經常與乳腺癌的發(fā)病機理和對內分泌療法的耐藥性有關。組蛋白去乙酰化酶抑制劑（HDACI）已成為腫瘤靶向治療的研究新熱點。ER+乳腺癌已被證明可以通過替代代謝過程比如說糖酵解、氧化磷酸化等代謝途徑來逃避內分泌治療。例如，ESR1配體結合域突變的侵襲性歸因于雌激素非依賴性的代謝重新連接，導致內分泌耐藥，針對代謝途徑的藥物也是未來的發(fā)展方向之一。腫瘤微環(huán)境的幾個組成部分，包括缺氧，癌癥相關的成纖維細胞，細胞外基質（ECM），外泌體以及炎癥和免疫細胞，都與內分泌耐藥有關。缺氧的基因特征與ER+乳腺癌對內分泌治療的不良反應有關，以低氧誘導的氨基酸轉運蛋白SNAT2為靶點可能會使低氧乳腺癌細胞對抗雌激素藥物敏感。癌癥相關的成纖維細胞（CAF）通過ECM重塑以及分泌細胞因子和生長因子來促進腫瘤細胞增殖以及免疫細胞的存活和調節(jié)，ECM成分也可能影響抗雌激素治療的敏感性。最近的研究表明炎癥細胞因子和免疫反應與內分泌耐藥有關，免疫檢查點抑制對于一些內分泌治療不敏感的Luminal型腫瘤可能可以逆轉耐藥。盡管大多數早期ER+乳腺癌對內分泌治療高度敏感，但大量的的內分泌耐藥機制給治愈臨床轉移性ER+乳腺癌構成了障礙。提高ER+乳腺癌治愈率的潛在策略包括：（1）采用最有效的早期方案/聯合方案以最大程度地根除腫瘤（即內分泌療法+CDK4/6i，PI3K抑制劑等用于早期腫瘤）；（2）在明顯的臨床進展之前追蹤ctDNA以檢測獲得的耐藥性，并靶向檢測到的基因組改變；（3）靶向治療休眠的ER+乳腺癌細胞以消除復發(fā)。Hanker,A.B.etal.OvercomingEndocrineResistanceinBreastCancer[J].CancerCell37,496–513(2020)僅供醫(yī)療衛(wèi)生專業(yè)人士參考 審批編號：CN-56541 過期日期：2021-6-11
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