作者｜首都醫(yī)科大學密云教學醫(yī)院 藥劑科  宮淑艷

是 危 害 人類健康，導致人們生活質(zhì)量下降，甚至死亡的主要疾病。

心血管疾病危險因素包括高血壓、吸煙、血脂異常（10年間中國成人血脂異?；疾÷蚀蠓蠞q，治療率和控制率低）、糖尿病、超重和肥胖、身體活動不足、膳食、空氣污染等。以 ＴＣ或 ＬＤＬ－Ｃ 升高為主要特點的血脂異常是 ＡＳＣＶＤ及其不良預后事件的重要獨立危險因素。

為預防心血管疾病，尤其是在高危和極高?；颊咧?，及時的啟動他汀類藥物治療，使LDL-C 水平應盡可能降低，不設下限。

降低LDL-C水平對于已經(jīng)接受降脂治療且LDL-C達平均或低于平均水平的患者是有益的。《2019ESC/EAS血脂異常管理指南》在危險評估模式、一二級預防的 LDL-C 目標值以及新調(diào)脂藥物的應用等方面進行了更新。對于降脂的治療目標，重要的是要確保對高?；颊叩闹委熌茏畲笙薅鹊亟档蚅DL-C水平。

目的是將極高風險患者的LDL-C降低50%和絕對LDL-C治療目標<1.4 mmol/L（<55 mg/dL），高危患者的目標為<1.8 mmol/L（<70 mg/dL）。

新的指南也繼續(xù)穩(wěn)固了他汀類藥物在降低LDL-C領(lǐng)域不可動搖的地位。他汀是血脂異常藥物治療的基石，推薦中等強度的他?。咳談┝靠山档蚅DL-C 25%～50%），他汀不耐受或LDL-C水平不達標者應考慮與非他汀類降脂藥物聯(lián)合應用，如依折麥布。

雖然他汀類藥物在降血脂、冠心病的一二級預防等方面均有著不可替代的作用，也相對“安全”“高效”，但臨床醫(yī)師在處方他汀類藥物以及藥師在審核/點評含有他汀類藥物的處方時，還是應該詳細的了解一下臨床常用的他汀類藥物。

他汀類藥物：亦稱3-羥基3-甲基戊二酰輔酶A（ HMG－CoA)還原酶抑制劑，能夠抑制膽固醇合成限速酶HMG－CoA還原酶，減少膽固醇合成，繼而上調(diào)細胞表面LDL受體，加速血清LDL分解代謝，此外還可抑制VLDL合成。

他汀類能顯著降低血清TC、LDL－C和ApoB水平，也能降低血清TG水平和輕度升高HDL－C水平。

常用的有7種：阿托伐他汀、辛伐他汀、洛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、瑞舒伐他汀、匹伐他汀。

* 從標準劑量起，劑量每增加1倍，LDL-C水平約下降6%。國產(chǎn)血脂康1.2g/d，含洛伐他汀10mg。

他汀類藥物的副作用不常見，可能有肝酶活性上升、肌炎和橫紋肌溶解。

肝酶升高：一般而言，患者服用他汀類藥物都是安全有效的，但少部分患者在服用他汀之后，會出現(xiàn)肝臟轉(zhuǎn)氨酶升高。

對于轉(zhuǎn)氨酶輕中度異常的患者，若是本身有活動性肝炎等嚴重肝病，則不應該使用他汀類藥物治療；對于具備他汀適應癥的患者，若沒有肝腫大、黃疸、直接膽紅素升高等器質(zhì)性肝損害證據(jù)，應積極充分地使用他汀。服用他汀后，只要患者轉(zhuǎn)氨酶無進行性升高（≥3倍正常上限），應繼續(xù)服藥。

肌肉酸痛：是他汀類藥物的常見不良反應之一，依據(jù)肌酸激酶（CK）值是否正常又可以分為肌炎和肌痛，如果CK大幅升高，超過正常上限的 10 倍，則可能為橫紋肌溶解癥，嚴重的甚至可以危及生命。患者在應用他汀類藥物的時候，只要出現(xiàn)了疑似肌肉不適的癥狀，就應立即停藥，及時就醫(yī)，以免耽誤病情。

上市后報道過的不良反應包括過敏反應、血管神經(jīng)性水腫、大皰疹(包括多形性紅斑，Stevens-Johnson 綜合征和中毒性表皮壞死松解)、橫紋肌溶解、肌炎、疲勞感、肌腱斷裂、致死性或非致死性肝功能衰竭、頭暈、抑郁、外周神經(jīng)病變、胰腺炎及間質(zhì)性肺病。

他汀類藥品的上市后監(jiān)測中有高血糖反應、糖耐量異常、糖化血紅蛋白水平升高、新發(fā)糖尿病、血糖控制惡化的報告，部分他汀類藥品亦有低血糖反應的報告。

他汀類藥品的國外上市后監(jiān)測中有罕見的認知障礙的報道，表現(xiàn)為記憶力喪失、記憶力下降、思維混亂等，多為非嚴重、可逆性反應，一般停藥后即可恢復。

1.肝功能損害患者用藥：他汀類藥物禁用于失代償期肝硬化或急性肝衰竭患者。禁用于有活動性肝臟疾病的患者，包括不明原因的肝臟天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）和/或丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）水平持續(xù)升高。

非酒精性脂肪肝、慢性肝病、代償性肝硬化均不是他汀治療的禁忌證。

對于心血管風險高的活動性或慢性肝病患者，盡量選擇并非大量經(jīng)肝臟代謝的藥物(如普伐他汀和瑞舒伐他汀)，低劑量使用。

2.禁止孕婦或可能受孕的育齡女性用藥。

3.哺乳期婦女用藥期間應禁止哺乳。

4.肌病/橫機溶解風險：偶爾能引起肌病，表現(xiàn)為肌肉痛，觸痛或乏力，并伴隨肌酸激酶(CK)升高，超過正常上限的 10 倍。肌病有時形成橫紋肌溶解，伴或不伴繼發(fā)于肌紅蛋白尿的急性腎衰。血漿中他汀類藥物水平很高時肌病的危險增加。

普伐他汀和氟伐他汀內(nèi)源性肌肉毒性小。因此，對于在使用普伐他汀或氟伐他汀以外的他汀類藥物時發(fā)生他汀類藥物相關(guān)性肌病 (除了橫紋肌溶解) 的患者，停藥后一旦癥狀消退，可改用普伐他汀或氟伐他汀繼續(xù)治療

5.肝功能異常：可能引起天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）和/或丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）水平升高。單純肝酶升高不代表肝損傷。轉(zhuǎn)氨酶＜ 3×ULN 的升高不應視為他汀治療的禁忌證。如果轉(zhuǎn)氨酶＞ 3×ULN，應停用他汀，待肝酶正常后再考慮繼續(xù)或換用其他他汀治療。應用他汀類藥物治療時如果發(fā)生嚴重的肝損傷伴有臨床癥狀和/或高膽紅素血癥或黃疸，立即停止治療。

6.腎功能異常：由于阿托伐他汀只有2%左右通過腎臟排泄，其他通過肝臟代謝后從腸道排出，因此，阿托伐他汀對腎功能影響最小。UPTODATE指出，阿托伐他汀和氟伐他汀無需調(diào)整劑量，是嚴重腎損害患者的首選他汀類藥物。

對于嚴重腎臟病[肌酐清除率(CrCl)<30mL/min]患者，假如要使用阿托伐他汀和氟伐他汀以外的其他他汀類藥物，都需要根據(jù)腎功能情況調(diào)整藥物劑量。在剩下的5種他汀中，普伐他汀可能比其他他汀類更安全。

聯(lián)合用藥是他汀類藥物所致肝損害、肌肉毒性的重要危險因素。臨床發(fā)生藥物相互作用主要與CYP3A4相關(guān)。與CYP3A4抑制劑或以CYP3A4為底物的藥物同用，是發(fā)生他汀類藥物相互作用的重要原因，可使他汀類藥物血藥濃度上升，增加不良反應發(fā)生率。

1.CYP450 3A4抑制劑

①瑞舒伐他汀是細胞色素P450同工酶的弱底物，參與代謝的主要同工酶是CYP2C9和CYP2C19，而CYP3A4和CYP2D6參與代謝的程度較低，約90%劑量的瑞舒伐他汀以原形通過糞便排泄，10%（其中50%為原形）通過尿液排泄。與CYP4503A4抑制劑合用，無CYP4503A4抑制劑引起的藥代動力學變化。

②匹伐他汀：幾乎不被細胞色素P450酶代謝，主要在肝、腎、肺、心臟、肌肉中代謝，很少一部分經(jīng)CYP2C9代謝，代謝物濃度比原形藥物濃度低，經(jīng)糞便排泄（100%）。與CYP4503A4抑制劑合用，很少發(fā)生有臨床意義的藥物相互作用。

③普伐他汀：通過多代謝途徑而不需要細胞色素P450酶代謝，通過肝、腎雙通道進行清除，膽道排泄約71%，腎臟排泄約20%。與CYP4503A4抑制劑合用，很少發(fā)生有臨床意義的藥物相互作用。

④氟伐他?。焊闻K是氟伐他汀的主要作用部位，也是代謝的主要器官，主要經(jīng)肝臟CYP2C9（75%）、CYP3A4（20%）及CYP2C8（5%）代謝，膽道是主要排泄途徑（95%），約5%經(jīng)腎臟排泄。與辛伐他汀、阿托伐他汀相比，CYP4503A4抑制劑不會影響其生物利用度，較少發(fā)生有臨床意義的藥物相互作用。

⑤辛伐他汀、阿托伐他汀、洛伐他汀：主要經(jīng)肝臟CYP3A4代謝，CYP3A4強抑制劑如伊曲康唑、酮康唑、紅霉素、克拉霉素、泰利霉素等能提高他汀的血藥濃度，提高肌病發(fā)生的風險，應避免與其合用。若阿托伐他汀必須與伊曲康唑、克拉霉素同用時，阿托伐他汀劑量不宜超過20mg，謹慎使用。

氟西汀、氟伏沙明、奈法唑酮、舍曲林抑制 CYP3A4 酶。如必須應用抗抑郁藥，可選擇不抑制 CYP3A4 通路的帕羅西汀或文拉法辛?；蛘哌x用不經(jīng) CYP3A4 代謝的他汀類（氟伐他汀、瑞舒伐他汀、匹伐他汀、普伐他?。?/p>

胺碘酮是 CYP3A4 的強抑制劑。服用胺碘酮時，如果必須應用他汀類藥物，可首選普伐他汀。若使用辛伐他汀，劑量不要超過10mg。若使用阿托伐他汀等其他他汀，也應減量使用。  

2.HIV 蛋白酶抑制劑

HIV 蛋白酶抑制劑如奈非那韋、利托那韋、沙奎那韋等抑制 CYP3A4 酶，因此可與他汀類發(fā)生藥物相互作用，尤其是阿托伐他汀、洛伐他汀、辛伐他汀。因此不建議他汀類與蛋白酶抑制劑合用。

對服用 HIV 蛋白酶抑制劑的 HIV 感染者，如果必須進行調(diào)脂治療，可以選擇普伐他汀、氟伐他汀、匹伐他汀或瑞舒伐他汀，但應注意劑量調(diào)整。若使用阿托伐他汀，建議劑量不宜超過20mg。

利托那韋、沙奎那韋與普伐他汀聯(lián)用，需調(diào)整后者劑量，而奈非那韋與普伐他汀聯(lián)用時，無需調(diào)整劑量。服用奈非那韋的患者，阿托伐他汀的使用劑量不應超過40mg，并建議密切監(jiān)測。

茚地那韋對 CYP3A4 酶的抑制作用較弱，可與通過 CYP3A4 酶代謝的阿托伐他汀、洛伐他汀、辛伐他汀合用。 

3.鈣拮抗劑   

非二氫吡啶類鈣拮抗藥地爾硫卓和維拉帕米是 CYP3A4 抑制劑，與辛伐他汀、阿托伐他汀合用時，可使辛伐他汀、阿托伐他汀的血液藥濃度增高，增加肌病不良反應發(fā)生率。如必須聯(lián)用時他汀類應減量使用，辛伐他汀日劑量不要超過10mg。

另外，以氨氯地平為代表的二氫吡啶類鈣離子拮抗劑也是CYP3A4酶的底物，與辛伐他汀競爭CYP3A4酶，影響他汀類藥物的代謝，同時服用氨氯地平的患者，建議一天服用辛伐他汀的量不得超過20mg。      

4.華法林

華法林主要由 CYP2C9、CYP3A4 和 CYP1A2 代謝，可能與他汀類藥物發(fā)生相互作用。因此他汀類藥物與華法林聯(lián)用時，應適時監(jiān)測患者的國際標準化比值（INR），適當調(diào)整藥物劑量。

相對來說，氟伐他汀經(jīng)肝臟CYP2C9（75%）、CYP3A4（20%）及CYP2C8（5%）代謝，與華法林相互作用最大，應避免聯(lián)用。   

5.地高辛   

地高辛是 P-糖蛋白抑制劑，可能使他汀類血藥濃度升高。且他汀類藥物也可能影響地高辛的代謝。兩藥聯(lián)用時應注意監(jiān)測地高辛的血藥濃度。 

6.環(huán)孢素

環(huán)孢素與他汀類合用時，不影響環(huán)孢素的血藥濃度，但環(huán)孢素使所有他汀類藥物血漿濃度升高，因此他汀類藥物應禁用于同時接受環(huán)孢素治療的患者。

7.夫西地酸

阿托伐他汀避免聯(lián)合夫西地酸。

已報告瑞舒伐他汀和夫西地酸合用出現(xiàn)肌肉相關(guān)事件，包括橫紋肌溶解，因此不推薦瑞舒伐他汀與夫西地酸合用。

同時服用夫西地酸和辛伐他汀的病人可能要考慮暫時中止辛伐他汀治療。如果合用不能避免，應對患者進行密切監(jiān)測。

8.貝特類

他汀類藥物可有效降低低密度脂蛋白水平，而貝特類藥物可降低甘油三酯水平，提高高密度脂蛋白水平。

一般TG≥5.65mmol/L（500mg/dL）啟動貝特類治療，降低甘油三酯的同時，可以預防急性胰腺炎的發(fā)生。但兩類藥物均可致肌病發(fā)生，聯(lián)用可能導致該不良反應疊加，原則上不聯(lián)合使用。

應禁止吉非貝齊與他汀類聯(lián)用，因為聯(lián)用可導致肌病風險大大增加。

非諾貝特與他汀類聯(lián)合用藥時，建議早晨服用貝特類藥物，晚上服用他汀類藥物。兩種藥物均應從小劑量開始，逐漸加量，并定期復查肝功能及血清肌酸激酶 (CK)。

9.煙酸

煙酸與他汀類藥物聯(lián)合時，對骨骼肌造成影響的風險可能增高，7種他汀均可發(fā)生藥物相互作用，導致橫紋肌溶解，不建議聯(lián)合使用。若必須聯(lián)用，應注意減量，從小劑量開始。

10.氯吡格雷

阿托伐他汀與氯吡格雷聯(lián)合，顯著提高血小板聚集。有病例報告，阿托伐他汀與氯吡格雷合用，導致肌病和腎功能受損，臨床應用時應注意監(jiān)測。

11.抗酸藥

同時給予瑞舒伐他汀和含氫氧化鋁鎂的抗酸藥混懸液如鋁鎂加混懸液，可使瑞舒伐他汀的血漿濃度降低約50%。如果必須合用，應在服用瑞舒伐他汀2 小時后再給予抗酸藥。

12.葡萄柚汁

在服用他汀類藥物期間，不要過量食用西柚或西柚汁等西柚制品，其可以延緩他汀類藥物代謝，易誘發(fā)不良反應。使用辛伐他汀時劑量不宜超過20mg。