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轉(zhuǎn)自《腫瘤瞭望》 前列腺癌是男性中第二大常見癌癥，幾乎所有未能根治的前列腺癌最終都將發(fā)展為去勢抵抗性前列腺癌，在去勢抵抗階段，治療手段非常有限，病死率極高。既往的研究發(fā)現(xiàn)，大約20-30%的去勢抵抗性前列腺癌患者攜帶同源重組修復(fù)基因突變，并可能作為治療的靶點。2020年5月20日，F(xiàn)DA正式批準(zhǔn)PARP抑制劑——奧拉帕利用于治療同源重組修復(fù)基因突變的轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌，開啟了前列腺癌精準(zhǔn)治療的新時代！因此，腫瘤瞭望特邀上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟醫(yī)院董柏君教授剖析前列腺癌分子診斷和精準(zhǔn)治療的新時代發(fā)展。 《腫瘤瞭望》：對于晚期前列腺癌，既往的治療主要集中在化療和內(nèi)分泌治療，請您介紹一下晚期前列腺癌的治療現(xiàn)狀和困境？ 董柏君教授：晚期前列腺癌分為去勢敏感性前列腺癌（HSPC）和去勢抵抗性前列腺（CRPC）兩個階段。對于HSPC，近年的新型內(nèi)分泌治療和化療大大延長了患者疾病進展時間，但仍有部分患者在1年以內(nèi)迅速發(fā)展至去勢抵抗階段，因此未來仍需要更好的篩選和針對性治療。 CRPC也稱作難治性前列腺癌，過去總體生存時間僅為1年左右。隨著新型藥物的使用，部分患者生存期可以延長到2~3年。但仍有部分患者存在快速抵抗，臨床亟需精準(zhǔn)的篩選和治療。另外，患者內(nèi)分泌治療和化療抵抗后的個體化治療方案選擇也是臨床一大難題，而目前PARP抑制劑和免疫檢查點抑制劑有很好的效果，值得進一步的探索。 《腫瘤瞭望》：PARP抑制劑奧拉帕利在美國獲批前列腺癌適應(yīng)癥，為晚期前列腺癌治療提供了新的選擇，將為晚期前列腺癌的治療帶來哪些影響？ 董柏君教授：2015年，PARP抑制劑奧拉帕利治療前列腺癌的二期臨床數(shù)據(jù)于新英格蘭發(fā)表時就引起了極大的轟動?，F(xiàn)今，奧拉帕利被美國FDA批準(zhǔn)用于前列腺癌的治療則是一個非常重要的里程碑事件，開啟了前列腺癌精準(zhǔn)治療時代的大門。奧拉帕利對HRR基因，尤其是BRCA基因突變的患者具有較好的治療效果，對HSPC和CRPC患者都提供了更多的治療選擇。奧拉帕利與其它藥物聯(lián)合也可能會產(chǎn)生意想不到的療效，目前已有奧拉帕利聯(lián)合新型內(nèi)分泌治療的初步探索，期待結(jié)果的公布，也希望奧拉帕利能在中國盡快獲批前列腺癌適應(yīng)癥。 《腫瘤瞭望》：作為國內(nèi)前列腺癌精準(zhǔn)治療領(lǐng)域的專家，從臨床經(jīng)驗和實際病例出發(fā)，您認(rèn)為奧拉帕利能夠為BRCA/HRR突變患者帶來怎樣的生存獲益？ 董柏君教授：已有研究證實HRR突變患者預(yù)后不良，對傳統(tǒng)治療如阿比特龍、多西他賽療效欠佳。此類患者可以選擇奧拉帕利單藥或聯(lián)合傳統(tǒng)治療，以取得更好的治療效。 我科一例四十余歲高轉(zhuǎn)移負(fù)荷的初治HSPC患者，ADT聯(lián)合新型內(nèi)分泌治療后，PSA仍大于10ng/ml，并發(fā)生骨轉(zhuǎn)移?；驒z測發(fā)現(xiàn)胚系BRCA2突變，加用奧拉帕利，PSA下降至約1ng/ml，轉(zhuǎn)移病灶明顯緩解。患者自2017年至今控制良好，奧拉帕利給患者帶來了新的選擇。 奧拉帕利不僅對胚系突變有效，對體系突變同樣有效。2017年底，一例患者在5年ADT治療后發(fā)展為CRPC，新型內(nèi)分泌治療9個月進展，加用多西他賽1個月后再次進展，出現(xiàn)骨痛癥狀?；驒z測發(fā)現(xiàn)體系BRCA2突變，推薦奧拉帕利治療，患者PSA逐漸下降，骨痛癥狀顯著緩解，恢復(fù)正常生活。奧拉帕利單藥1年后PSA再次上升，再次基因檢測提示體系BRCA2基因突變消失，考慮奧拉帕利耐藥。結(jié)合患者前期基因突變情況，在持續(xù)使用奧拉帕利的基礎(chǔ)上聯(lián)合阿比特龍，自2019年1月至今療效良好。本應(yīng)在2017年底無藥可治的患者，基于基因檢測和奧拉帕利的出現(xiàn)而存活至今，并且保留了較好的生活質(zhì)量。 過去，臨床常常等到患者療效欠佳的時候再行基因檢測，無可奈何時才選擇奧拉帕利，對患者的心理和生理都造成不良影響。而今，精準(zhǔn)治療可以很好克服這一點，我們應(yīng)對HRR 突變的患者，盡早使用奧拉帕利，為患者帶來更好的生存獲益。 《腫瘤瞭望》：您覺得未來晚期前列腺癌的精準(zhǔn)診療有哪些探索方向？ 董柏君教授：首先是探索新的治療模式，精準(zhǔn)治療的出現(xiàn)帶來了基于分子檢測的診療策略，為個體化治療方案的制定提供了可能。 其次是對前列腺癌分子通路的進一步探索。前列腺癌異質(zhì)性強，難治性前列腺癌大多存在多種分子作用通路，除傳統(tǒng)雄激素通路外，HRR通路是當(dāng)前新興的靶向治療通路之一，占CRPC的30%，盡早實施聯(lián)合奧拉帕利的治療將會成為探索方向之一，包括不進行檢測的廣泛聯(lián)合和精準(zhǔn)聯(lián)合奧拉帕利進行治療。此外，還有其他通路的改變比如神經(jīng)內(nèi)分泌分化通路等，均需要新的藥物的發(fā)現(xiàn)進行針對性的治療。 所以，未來晚期前列腺癌的精準(zhǔn)診療的探索方向包括基因診斷的發(fā)展、多種特異信號通路的發(fā)現(xiàn)和對應(yīng)藥物的開發(fā)。只要把前列腺癌的異質(zhì)性搞清楚，針對性開展精準(zhǔn)靶向聯(lián)合治療，就能有效減少患者耐藥的發(fā)生，延長藥物有效作用時間，從而使患者獲得最佳的生存。 專家簡介 董柏君教授 博士，碩士生導(dǎo)師 上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟醫(yī)院泌尿科副主任醫(yī)師 美國MD安德森癌癥中心博士后 上海市泌尿外科學(xué)會青年委員會副主任委員 中華醫(yī)學(xué)會泌尿外科分會青年委員會委員兼轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)學(xué)組副組長 中國臨床腫瘤學(xué)會前列腺癌專家委員會委員 中國抗癌協(xié)會腫瘤介入消融專家委員會委員 中國醫(yī)師協(xié)會泌尿外科分會青年委員 《中華泌尿外科雜志》通訊編委，主要從事泌尿系腫瘤特別是前列腺癌的早期診斷和個體化綜合治療。獲2017年上海市人才發(fā)展資金資助，2019年上海市教委高峰高原學(xué)科建設(shè)計劃研究型醫(yī)師資助。 |
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