生病是人生之路必經的關卡，但有一種病，它與病毒無關，它與生俱來，每個人生下來就會攜帶，它就是“癌細胞”。

近年來，中國的癌癥數據呈上升趨勢，全球每5個被確診出癌癥的腫瘤患者，就有1個是中國人；而在中國，癌癥的死亡率居于高位，每5個死亡人群中，就有1名是因癌癥病逝。而且治療癌癥的花費非常高，與常見疾病相比，高出5倍之多！

根據2019年國家癌癥中心發(fā)布的全國癌癥統計數據報告，近10多年來，我國的惡性腫瘤發(fā)病率每年保持約3.9％的增幅。

大部分癌癥，都有一個共同特點，就是早期難以診斷，因為癌癥早期癥狀不明顯，甚至是患者會毫無異常。再加上對普通家庭而言，定期體檢需要花費金錢，而出現小問題后，又為了省錢，選擇自己購買藥物治，這都給癌癥早期發(fā)現增加了難度。

所以，臨床上有很多癌癥患者，都是“診斷即晚期”的局面。

但目前癌癥治療的“三大馬車”，手術、化療、放療對于治療效果并非十分明顯。這也為何病人與家屬知道確診癌癥晚期后面如土色，如同被判”死刑“。

隨著這幾年，腫瘤免疫治療的研究深入興起，腫瘤免疫細胞療法正處火熱，尤其是PD-1抗體、PD-L1抗體、CTLA-4抗體等免疫檢查點抑制劑。當然，還有溶瘤病毒T-VEC、免疫細胞治療CAR-T、個性化腫瘤疫苗等。

不過，不管是什么類型的免疫治療，最終發(fā)揮抗癌作用的還是病人身體內的抗癌斗士：各種各樣的免疫細胞——抗癌的免疫細胞中，最重要的主要是如下幾大類：T細胞、B細胞、NK細胞以及巨噬細胞。

T細胞是抗癌能力最強的一類免疫細胞，PD-1抗體、PD-L1抗體就是主要通過激活T細胞的功能來抗癌。

B細胞主要是通過產生抗體來抗癌，正是由于有B細胞的存在，人類才得以生產出各種各樣的單抗，PD-1抗體、PD-L1抗體、CTLA-4抗體以及利妥昔單抗、曲妥珠單抗、西妥昔單抗、貝伐單抗等各種抗癌藥歸根結底都是B細胞生產出來的，人類只是模仿、學習和改良了一下生產工藝而已。

NK細胞和巨噬細胞，主要是直接把癌細胞吞噬掉來抗癌，當然這些細胞的吞噬能力和鑒別到底哪些細胞是癌細胞、哪些細胞不是癌細胞的能力，相對而言是偏弱的。

因此，一直以來，腫瘤免疫學家關注的重點都是T細胞和B細胞，千方百計生產藥品來激活T細胞，或者學習B細胞研發(fā)抗體，或者直接利用轉基因的手段改造T細胞（也就是CAR-T）……

不過，也有一些科學家另辟蹊徑，在NK細胞上動心思的，比如有醫(yī)學家嘗試利用志愿者捐贈的NK細胞來抗癌，有的科學家嘗試利用轉基因技術改造升級NK細胞的抗癌活性（也就是CAR-NK）。

單用志愿者捐贈的NK細胞回輸：副作用輕微、療效一般

2016年，韓國的TaeMin Kim教授嘗試利用健康志愿者捐贈的外周血中的NK細胞，在體外進行培養(yǎng)、擴增和激活，直接回輸給淋巴瘤和各種實體瘤患者。

一共有2名標準治療失敗的淋巴瘤患者和17名其他治療失敗的晚期實體瘤患者，接受了這種NK細胞回輸治療，結果顯示：

副作用較小，基本沒有發(fā)生3-4級較為嚴重的不良反應。療效方面，15名晚期實體瘤患者，有7名患者疾病保持穩(wěn)定，其他患者疾病繼續(xù)進展，沒有患者出現腫瘤明顯縮小，7名疾病穩(wěn)定的患者腫瘤穩(wěn)定狀態(tài)平均維持了4個月（最長的是18個月）——抗癌的客觀緩解率是0%，控制率是47%。

這項研究提示我們：單獨利用NK細胞回輸，副作用的確不大，但是療效并不明顯，最多能讓一部分患者疾病保持穩(wěn)定，但是很難讓患者的腫瘤明顯地、大幅度地縮小。因此，很可能需要聯合治療，才能取得比較好的療效。

NK細胞回輸聯合靶向藥：有效率29%

大多數時候，能識別腫瘤細胞表面特定蛋白質的單抗，進入病人身體內以后，就會跑去找到那些表達該蛋白質的癌細胞（精確制導）。

單抗找到癌細胞以后，大多數時候一方面可以直接殺傷癌細胞，另一方面會把癌細胞拖到NK細胞、巨噬細胞、T細胞的身邊，然后告訴這些抗癌斗士，“犯人我已經給你帶來了，接下來你們接手把它們干掉吧”——這就是所謂的ADCC（抗體依賴的細胞毒作用）。

因此，如果讓單抗類的靶向藥和NK細胞回輸聯合在一起，或許可以發(fā)揮更好的作用。單抗負責找到癌細胞，并把癌細胞拖到NK細胞身邊，NK細胞負責把癌細胞吞噬掉。

正是基于這樣的設想，2018年美國紐約斯隆凱特琳癌癥中心的Shakeel Modak教授開展了一項臨床試驗，嘗試利用抗神經母細胞瘤的單抗m3F8，配合NK細胞回輸治療化療難治性的晚期神經母細胞瘤患者。

一共入組了35名患者，都是化療治療無效、復發(fā)進展的難治性患者。（其中包括13名之前已經嘗試過m3F8單藥治療，但是依然無效的患者）

接受聯合治療后：貧血、粒細胞減少、肝酶升高、高血壓等副作用較為突出，不過都還可以處理。

治療的療效方面：5名患者腫瘤完全消失、5名患者腫瘤明顯縮小，抗癌的客觀有效率為29%。

NK細胞回輸聯合K藥：大幅提高K藥療效

既然NK細胞配合單抗可以發(fā)揮更好的療效，就有醫(yī)學家嘗試NK細胞和PD-1抗體進行聯合治療。

近日，腫瘤領域頂尖學術雜志JCI發(fā)表了一項II期臨床試驗結果，109名PD-L1陽性的晚期非小細胞肺癌患者隨機分成兩組，一組55名患者接受NK細胞回輸聯合K藥治療，54名患者單獨的K藥治療，結果顯示：

那些接受過多次NK細胞回輸配合K藥治療的患者，中位總生存期為18.5個月；那些只接受過1次NK細胞回輸配合K藥的患者，中位總生存期為13.5個月；那些只接受K藥單藥治療的患者，中位總生存時間為13.3個月。

有效率方面，接受過NK細胞回輸的患者，有效率為36.4%；單藥K藥的患者，有效率為18.5%。而控制率方面，兩組相差不大。

當然，這項研究只是一個小規(guī)模的非雙盲的II期臨床試驗，關于NK細胞回輸與PD-1抗體聯合的確切療效，還有待更大規(guī)模的III期臨床試驗來確定。如有腫瘤治療疑問或者癌友術后護理困惑可以私信我，我愿盡我綿薄之力幫助大家戰(zhàn)勝癌癥。

參考文獻：

[1]. PhaseI Study of Random Healthy Donor-Derived Allogeneic Natural Killer Cell Therapyin Patients with Malignant Lymphoma or Advanced Solid Tumors. Cancer ImmunolRes. 2016 Mar;4(3):215-24. doi: 10.1158/2326-6066.CIR-15-0118

[2]. Adoptiveimmunotherapy with haploidentical natural killer cells and Anti-GD2 monoclonalantibody m3F8 for resistant neuroblastoma: Results of a phase I study.OncoImmunology, 7:8, e1461305

[3]. Pembrolizumabplus allogeneic NK cells in advanced non-small cell lung cancer patients. JClin Invest. 2020 Apr 13. pii: 132712.