文章來源：中華糖尿病雜志2020,12(4):196-199

作者：郭立新

單位：北 國家老年醫(yī)學(xué)中心 中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院老年醫(yī)學(xué)研究院

摘要

我國60歲以上人群糖尿病患病率為20.2%，約為總體成年人的兩倍。老年糖尿病患者在病理生理特征、臨床特點(diǎn)、血糖管理手段、藥物選擇等方面均有其特殊之處，是糖尿病處理中較為棘手的特定人群。老年糖尿病分型、合并癥、并發(fā)癥、共存疾病的臨床和基礎(chǔ)研究及藥物研發(fā)等都相對缺乏，其血糖控制目標(biāo)和生活方式干預(yù)也面臨困惑，亟待開展更多的研究來提供證據(jù)。老年糖尿病的控制狀況影響著糖尿病的總體結(jié)局，關(guān)注老年糖尿病，改進(jìn)老年糖尿病的管控，應(yīng)該成為今后工作的重點(diǎn)之一。

老年糖尿病是指老年期起病或青壯年起病延續(xù)至老年期的糖尿病，其年齡界定目前尚不統(tǒng)一，我國多采用60歲為分界點(diǎn)，而國際上多指65歲以上的糖尿病患者。

糖尿病是一種與增齡相關(guān)的疾病，伴隨著年齡的增加，其患病率顯著上升。我國自2000年正式進(jìn)入老齡化社會(huì)，2019年底國家統(tǒng)計(jì)局發(fā)布數(shù)據(jù)顯示，我國60歲及以上人口約2.54億，占總?cè)丝诘?8.1%；其中65歲及以上人口約1.76億，占比為12.6%。根據(jù)國際糖尿病聯(lián)盟（International Diabetes Federation，IDF）2019年糖尿病地圖^[1]，糖尿病患病率在20~24歲人群中為1.4%，而在65~99歲人群中為19.3%。2013年全國范圍的調(diào)查^[2]顯示，我國60歲以上人群糖尿病患病率為20.2%，約為總體成年人的兩倍，大約有5 000萬的老年糖尿病患者。而60歲以上人群中糖尿病前期的比例更是高達(dá)45.8%。因此，關(guān)注老年糖尿病患者這特殊群體具有重要的臨床意義。

采用1997年美國糖尿病學(xué)會(huì)（American diabetes society，ADA）確定的標(biāo)準(zhǔn)，90%以上的老年糖尿病為2型糖尿病。隨著1型糖尿病患者管理手段和預(yù)后的改善，生存期延長，老年1型糖尿病患者也逐漸成為不容忽視的患者群體^[3]。近年來不斷有學(xué)者結(jié)合患者病理特征及臨床特點(diǎn)提出新的糖尿病分型方案。其中，瑞典隆德大學(xué)根據(jù)診斷時(shí)的年齡、體質(zhì)指數(shù)（body mass index，BMI）、谷氨酸脫羧酶抗體、糖化血紅蛋白（glycated hemoglobin A_1c，HbA_1c）、β細(xì)胞功能和胰島素抵抗指數(shù)將患者分為以下5型^[4]：嚴(yán)重自身免疫性糖尿病、嚴(yán)重胰島素缺乏糖尿病、嚴(yán)重胰島素抵抗糖尿病、輕度肥胖相關(guān)糖尿病和輕度年齡相關(guān)糖尿?。╩ild age related diabetes，MARD）。此分型在多項(xiàng)研究中獲得一定程度認(rèn)可^[5,6]。其中MARD的特點(diǎn)為年齡較大、BMI不高、胰島素抵抗不明顯、代謝紊亂程度較輕，在各個(gè)隊(duì)列中均為占比最大的分型，在中國CNDMS隊(duì)列中占比達(dá)到45.1%，提示MARD可能代表了老年糖尿病中較大一部分人群。完善老年糖尿病分型方法有助于制定針對性的治療目標(biāo)和策略。

老年糖尿病患者往往病程較長，合并大血管病變、視網(wǎng)膜病變、腎臟病變和神經(jīng)病變等慢性并發(fā)癥的比例更高，常伴發(fā)高血壓、血脂紊亂、高尿酸血癥等代謝異常，臟器功能減退，共存多種慢性疾病，即使是進(jìn)入老年期后發(fā)生的糖尿病亦是如此。除關(guān)注糖尿病常見的并發(fā)癥和合并癥外，下列疾病對老年糖尿病影響很大，但遠(yuǎn)未得到臨床重視。

骨折嚴(yán)重影響老年人的生活質(zhì)量，具有較高的致殘和致死率。糖尿病損害骨質(zhì)量、增加骨折的風(fēng)險(xiǎn)，其機(jī)制可能與糖基化終末產(chǎn)物導(dǎo)致骨膠原異常、胰島素和胰島素樣生長因子1（insulin-like growth factors，IGF-1）通路異常致成骨細(xì)胞功能障礙和骨轉(zhuǎn)換水平降低、骨骼微血管病變導(dǎo)致骨骼局部缺氧以及高滲高濾過狀態(tài)帶來的鈣質(zhì)流失等相關(guān)^[7]。2型糖尿病患者受影響的主要是骨質(zhì)量和骨強(qiáng)度，這導(dǎo)致2型糖尿病患者的骨折風(fēng)險(xiǎn)常常被低估^[8]。此外，多種降糖藥物也可能影響骨代謝，在骨質(zhì)疏松和骨折高風(fēng)險(xiǎn)人群中選擇降糖藥物時(shí)應(yīng)充分考慮對骨骼的影響。針對2型糖尿病患者骨折風(fēng)險(xiǎn)管理的諸多問題，2019年中華醫(yī)學(xué)會(huì)骨質(zhì)疏松和骨礦鹽疾病分會(huì)、糖尿病學(xué)分會(huì)、內(nèi)分泌學(xué)分會(huì)和中國醫(yī)師協(xié)會(huì)內(nèi)分泌代謝科醫(yī)師分會(huì)共同編寫《糖尿病患者骨折風(fēng)險(xiǎn)管理中國專家共識(shí)》^[9]，提出臨床上對糖尿病患者的骨折風(fēng)險(xiǎn)評估、骨質(zhì)疏松防治等問題應(yīng)給予關(guān)注。

是與增齡相關(guān)的骨骼肌質(zhì)量與功能下降，合并體能衰退、生存質(zhì)量降低的臨床綜合征。增齡所帶來的激素水平變化（如生長激素、性激素降低，維生素D受體水平及活性下降），胰島素抵抗導(dǎo)致胰島素和IGF-1作用障礙、肌肉蛋白合成減少和降解增加，高糖毒性對肌肉結(jié)構(gòu)和功能的損害以及營養(yǎng)攝入和運(yùn)動(dòng)量不足等可能是老年糖尿病患者肌少癥風(fēng)險(xiǎn)增加的原因^[10]。我們的研究顯示^[11]，隨著年齡的增加2型糖尿病患者的肌肉含量和肌力逐漸下降，脂肪含量逐漸增加。60~74歲的2型糖尿病患者中15.1%合并肌肉含量減少，75歲以上的老老年糖尿病患者肌肉含量減少達(dá)32.4%。合并肌少癥的糖尿病患者，糖代謝異常更加嚴(yán)重，營養(yǎng)狀態(tài)更差，且更易合并骨質(zhì)疏松^[12]。關(guān)注糖尿病患者肌肉量和肌力的管理，是糖尿病代謝控制的重要一環(huán)。

老年衰弱或衰弱綜合征是指隨年齡增長，機(jī)體退行性改變、生理功能儲(chǔ)備下降以及多種慢性疾病引起的機(jī)體易損性增加、抗應(yīng)激能力減退。表現(xiàn)為機(jī)體功能缺陷、認(rèn)知障礙、抑郁、跌倒、營養(yǎng)不良、肌少癥等多種癥狀。衰弱是新近提出的糖尿病的重要合并癥之一，老年糖尿病患者發(fā)生衰弱的風(fēng)險(xiǎn)較非糖尿病顯著增高，導(dǎo)致糖尿病患者活動(dòng)能力下降、自我血糖監(jiān)測和管理困難等，顯著增加血糖控制的難度，影響疾病轉(zhuǎn)歸。早期診斷和干預(yù)可以改善此類患者的預(yù)后。但由于衰弱的臨床表現(xiàn)多樣，涉及多個(gè)學(xué)科，因此臨床上對衰弱的評估較為困難。國內(nèi)外現(xiàn)有的臨床評估方法并不一致，評估工具的有效性和預(yù)測價(jià)值的臨床意義也有待積累數(shù)據(jù)。

知識(shí)水平限制、認(rèn)知功能減退、視力和體力下降、活動(dòng)障礙等原因使老年患者的管理能力降低，用藥錯(cuò)誤的風(fēng)險(xiǎn)增高。美國國家藥物不良反應(yīng)監(jiān)測系統(tǒng)2007至2009年數(shù)據(jù)分析顯示，65歲以上的患者由于藥物不良反應(yīng)而導(dǎo)致急診住院治療99 628次，其中胰島素導(dǎo)致入院（13.99%）位列第二，口服降糖藥（10.7%）位列第四^[13]。由于老年患者常合并其他疾病，同時(shí)服用多種藥物，藥物相互作用也增加不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)。一項(xiàng)納入近9 000例2型糖尿病患者的橫斷面研究^[14]顯示，78%以上的患者同時(shí)使用5種或以上的藥物，在60歲以上人群中該比例高達(dá)85%。老年患者還同時(shí)存在漏服、重復(fù)用藥等問題，用藥依從性顯著下降。因此，老年糖尿病患者的疾病自我管理教育更顯得重要和具有挑戰(zhàn)性，在對老年糖尿病患者健康教育時(shí)，要充分考慮到老年人聽力、視力、認(rèn)知能力下降的特點(diǎn)，教育對象要擴(kuò)大到老年患者的家屬或陪護(hù)人。

良好的血糖控制可以降低老年糖尿病并發(fā)癥發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，改善生活質(zhì)量，但嚴(yán)格的血糖控制帶來低血糖風(fēng)險(xiǎn)增高。老年患者合并使用的部分藥物也有可能增強(qiáng)降糖藥物的效果而引發(fā)低血糖。隨著年齡增長患者對低血糖的識(shí)別和處理能力逐漸下降，更易出現(xiàn)無癥狀性低血糖，且低血糖尤其是嚴(yán)重低血糖的后果也更加嚴(yán)重。目前尚缺乏證據(jù)證實(shí)老年糖尿病患者血糖控制在何種水平具有最大的獲益/風(fēng)險(xiǎn)比。IDF在2012年發(fā)布的老年糖尿病管理指南^[15]是首個(gè)針對老年糖尿病人群的國際性指南，根據(jù)患者的功能狀況、認(rèn)知能力、精神健康等因素將其分為功能獨(dú)立類、功能依賴類、臨終關(guān)懷類。建議降糖目標(biāo)以HbA_1c值作為參考，功能獨(dú)立類老年人為7.0%~7.5%，功能依賴類為7.0%~8.0%，對于衰弱的患者更可放寬至8.5%。強(qiáng)調(diào)應(yīng)根據(jù)患者病程、并發(fā)癥和伴發(fā)疾病、低血糖風(fēng)險(xiǎn)和自我管理能力選擇個(gè)體化的治療目標(biāo)。高度個(gè)體化的控制目標(biāo)同時(shí)意味著診療流程的復(fù)雜化、可操作性降低，增加了臨床醫(yī)生尤其是基層醫(yī)生管理的困難。如何進(jìn)行充分的教育培訓(xùn)，提高對老年糖尿病的認(rèn)識(shí)和管理水平有待進(jìn)一步探索。

多項(xiàng)大型研究證實(shí)生活方式干預(yù)可以降低新發(fā)糖尿病風(fēng)險(xiǎn)，減輕體重，改善糖尿病患者的血糖控制，這些獲益在老年人中是否同樣存在？一項(xiàng)系統(tǒng)性綜述對1990至2015年間發(fā)表的生活方式干預(yù)對糖尿病高風(fēng)險(xiǎn)人群代謝指標(biāo)及糖尿病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的影響，分層分析顯示新發(fā)糖尿病風(fēng)險(xiǎn)降低在年齡≥50歲的人群中更為顯著[OR=0.65（95%CI：0.48~0.87）]^[16]。芬蘭糖尿病預(yù)防研究也顯示，基于飲食運(yùn)動(dòng)的生活方式干預(yù)可以降低新發(fā)糖尿病風(fēng)險(xiǎn)，并且有助于保護(hù)糖耐量受損人群的遠(yuǎn)期認(rèn)知功能，這些獲益在60歲以上人群中更加顯著^[17]，但是對于年齡≥75歲的老老年缺乏研究數(shù)據(jù)。老年糖尿病患者生活方式干預(yù)有其區(qū)別于年輕患者的特殊之處，由于常合并口腔及牙齒疾病、食欲減退、嗅覺及味覺改變、胃腸道功能差等，老年患者難以保證均衡飲食，是營養(yǎng)不良的高風(fēng)險(xiǎn)人群，不恰當(dāng)?shù)母深A(yù)有可能加劇骨質(zhì)疏松、肌少癥、老年綜合征的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。對老年患者進(jìn)行飲食干預(yù)，需要充分評估飲食方案的可操作性、風(fēng)險(xiǎn)和獲益，還要考慮經(jīng)濟(jì)支持狀況。目前還沒有足夠的證據(jù)去幫助制定老年（尤其是老老年）患者熱量攝入標(biāo)準(zhǔn)和主要營養(yǎng)物質(zhì)比例。

國內(nèi)外多個(gè)指南推薦糖尿病患者每周需進(jìn)行至少150 min中等或中高強(qiáng)度體力活動(dòng)，聯(lián)合每周2~3次抗阻運(yùn)動(dòng)。2016年ADA發(fā)表的立場聲明^[18,19]推薦老年糖尿病患者每周進(jìn)行2~3次柔韌性鍛煉和平衡鍛煉以增加柔韌性、肌力和平衡性，降低跌倒風(fēng)險(xiǎn)，但此推薦僅為C級(jí)，缺乏高級(jí)別的研究證據(jù)。老年患者常見的合并疾病限制了運(yùn)動(dòng)方式的選擇，例如合并骨關(guān)節(jié)病變的患者步行距離受到限制；合并周圍神經(jīng)病變、自主神經(jīng)病變、腦血管病變者或嚴(yán)重肌少癥者易發(fā)生跌倒，進(jìn)行站姿活動(dòng)時(shí)可能需要額外防護(hù)。此外，以心率評判體力活動(dòng)強(qiáng)度的方法在老年人缺乏可操作性。為保證安全性，老年人在運(yùn)動(dòng)前更應(yīng)進(jìn)行充分的風(fēng)險(xiǎn)評估，確定運(yùn)動(dòng)方式和運(yùn)動(dòng)量時(shí)應(yīng)該量力而行、循序漸進(jìn)。

目前主流指南均建議將2型糖尿病患者BMI控制在正常范圍（歐美人群為<25 kg/m²，亞洲人群為<24 kg/m²）。有研究顯示，隨著BMI降低，老年人群住院死亡率逐步升高^[20]，老年人低體重本身是糖尿病的危險(xiǎn)因素之一。一項(xiàng)納入超過12萬人的大型隨訪研究顯示，低體重（BMI<18.5 kg/m²）的老年人新發(fā)糖尿病風(fēng)險(xiǎn)較正常體重者增高30%左右^[21]。需要關(guān)注的是，相當(dāng)一部分糖尿病患者進(jìn)入老年后體重下降。日本福岡糖尿病登記研究顯示，4 706例2型糖尿病患者（平均年齡66歲）在隨訪5.3年間有一半以上體重較峰值體重減輕超過10%^[22]。低體重老年人具有更高的營養(yǎng)不良、肌少癥、衰弱和癡呆風(fēng)險(xiǎn)。另外，體重與骨密度也具有相關(guān)性，無論是絕經(jīng)后女性還是老年男性，糖尿病患者BMI和體重均與髖部或椎體的骨密度呈現(xiàn)正相關(guān)^[23,24]。這意味著如果通過不恰當(dāng)?shù)母深A(yù)手段，尤其是單純熱量限制所帶來的體重減輕，反而可能對老年患者的健康有害。單純以BMI反映代謝健康狀態(tài)的局限性在老年人中更為顯著。老年患者要維持健康體重，需要充足的營養(yǎng)支持配合適當(dāng)?shù)倪\(yùn)動(dòng)，以同時(shí)增加肌肉量、維持合適的體脂比例。

隨機(jī)對照研究（randomized controlled trial，RCT）是藥物應(yīng)用于臨床療效和安全性的主要證據(jù)來源，但大多數(shù)藥物的臨床研究入組人群多為18~65歲（個(gè)別研究<75歲），排除高齡以及患有并發(fā)癥或合并癥的高風(fēng)險(xiǎn)患者，幾乎沒有針對老年2型糖尿病人群進(jìn)行的RCT研究。2011年一項(xiàng)研究對世界衛(wèi)生組織臨床試驗(yàn)登記平臺(tái)上正在進(jìn)行中的2型糖尿病藥物臨床試驗(yàn)進(jìn)行了分析^[25]，在總計(jì)440個(gè)臨床試驗(yàn)中，有289項(xiàng)（65.7%）設(shè)置了入組受試者的年齡上限，338項(xiàng)（76.8%）排除了患有各種合并癥的患者，另外分別有18項(xiàng)（18.4%）、30項(xiàng)（29.5%）、9項(xiàng)（8.9%）排除了認(rèn)知障礙、有合并用藥以及預(yù)期壽命短的患者，只有6項(xiàng)試驗(yàn)（1.4%）是專門設(shè)計(jì)用于老年糖尿病患者。而真實(shí)世界中對老年人用藥安全性和有效性的數(shù)據(jù)未必能及時(shí)上報(bào)，可供借鑒的資料有限。多種降糖藥物說明書坦承其缺乏在老年人群、尤其是75歲以上人群中的研究數(shù)據(jù)，還有一部分藥物的數(shù)據(jù)來源于研究總體人群中為數(shù)不多的老年亞組分析，這意味著老年患者藥物暴露量有限，相關(guān)結(jié)果的統(tǒng)計(jì)分析效力弱，證據(jù)級(jí)別有限。

老年糖尿病是糖尿病的主要人群，也是糖尿病處理中較為棘手的特定人群。鑒于其高患病率和患者絕對人數(shù)巨大，老年糖尿病的控制狀況影響著糖尿病的總體結(jié)局。老年糖尿病患者在病理生理特征、臨床特點(diǎn)、血糖管理手段、藥物選擇等方面均有其特殊之處，但關(guān)于老年糖尿病，尤其是老老年糖尿病患者合并癥、并發(fā)癥、共病的流行病學(xué)調(diào)查、臨床和基礎(chǔ)研究及藥物研發(fā)等都相對缺乏，與糖尿病防控的要求相差甚遠(yuǎn)，亟待開展更多的研究來提供證據(jù)。關(guān)注老年糖尿病，改進(jìn)老年糖尿病的管控，應(yīng)該成為今后工作的重點(diǎn)之一。

參考文獻(xiàn)  略