成年人大腦中是否存在新生神經(jīng)元？關(guān)于這個(gè)問題的爭(zhēng)論自神經(jīng)科學(xué)剛剛發(fā)展起來(lái)時(shí)就存在。

起初，科學(xué)界一致的共識(shí)是：神經(jīng)細(xì)胞（即神經(jīng)元）如同心肌細(xì)胞一樣，出生時(shí)有多少就只有多少，并不會(huì)進(jìn)行自我修復(fù)與更新。然而20世紀(jì)60年代，麻省理工的Joseph Altman教授打破了這個(gè)定論，他在成年哺乳動(dòng)物大腦內(nèi)發(fā)現(xiàn)了新生神經(jīng)元。20年后，克菲勒大學(xué)Fernando Nottebohm實(shí)驗(yàn)室也在禽鳥身上發(fā)現(xiàn)了類似的現(xiàn)象。到了1998年，科學(xué)家們終于得到了第一份證據(jù)，在成年的死亡癌癥患者腦中發(fā)現(xiàn)了由5-溴脫氧尿苷（BrdU）標(biāo)記的新生神經(jīng)元。2013年的一項(xiàng)研究更是令科學(xué)界大振——通過分析55名死者腦組織的單個(gè)神經(jīng)元，卡羅林斯卡研究所的研究者們得出了一個(gè)結(jié)論，人類大腦海馬齒狀回中，每天都能產(chǎn)生700個(gè)新的神經(jīng)元。這是一個(gè)令人震驚的結(jié)論，同時(shí)也給予“成年后大腦神經(jīng)元可再生修復(fù)”這一理論打了一劑強(qiáng)心劑。

2018年《Nature》發(fā)表的文章使“神經(jīng)元再生問題”回到了起點(diǎn)

在過去的幾十年里，不斷有新的證據(jù)表明，成年哺乳動(dòng)物大腦神經(jīng)元是可以自我更新及修復(fù)的，這無(wú)疑給治療和預(yù)防神經(jīng)系統(tǒng)疾病帶來(lái)了希望。不過這個(gè)希望在2018年被Arturo Alvarez-Buylla團(tuán)隊(duì)暫時(shí)打破了。

Arturo Alvarez-Buylla團(tuán)隊(duì)于2018年3月發(fā)表在《Nature》上的文章“Human hippocampal neurogenesis drops sharply in children to undetectable levels in adults”提出：人類大腦中新生神經(jīng)元的數(shù)量會(huì)隨發(fā)育急劇下降，而成年人則不會(huì)產(chǎn)生新的神經(jīng)元1。

圖1 doi：10.1038 / nature25975

Alvarez-Buylla團(tuán)隊(duì)采用國(guó)際合作模式，獲得了59份人類腦組織尸檢標(biāo)本，分別來(lái)自尸檢樣本和癲癇手術(shù)切除的腦組織樣本，年齡層分布從18至77歲。研究人員對(duì)這些腦組織樣本進(jìn)行了抗體熒光標(biāo)記，并通過影像學(xué)技術(shù)確認(rèn)細(xì)胞形態(tài)來(lái)驗(yàn)證。結(jié)果顯示，與嬰兒與兒童時(shí)期的腦組織樣品相比，腦部的新生神經(jīng)元主要出現(xiàn)在胎兒發(fā)育期，并在14周的時(shí)候數(shù)量達(dá)到頂峰，22周以后則開始減少；同時(shí)，新生神經(jīng)元表現(xiàn)出細(xì)長(zhǎng)而簡(jiǎn)單的細(xì)胞形態(tài)，并隨著發(fā)育逐漸生長(zhǎng)為成熟的神經(jīng)元形態(tài)。而到了7歲左右，就基本不會(huì)再產(chǎn)生新生神經(jīng)元了（圖2）。

圖2:兒童海馬神經(jīng)生成急劇下降至成人無(wú)法檢測(cè)的水平。

(a)出生時(shí)的DCX 細(xì)胞分布在連續(xù)的區(qū)域（左）或緊密的簇中（中），并表達(dá)PSA-NCAM（右）。(b)在妊娠22周、出生時(shí)和7歲時(shí)的GCL細(xì)胞類型概述。(c)DG中DCX PSA-NCAM 細(xì)胞的定量。(d)DCX PSA-NCAM 細(xì)胞的圖（黃點(diǎn)； GCL，藍(lán)色輪廓）。(e)DG（出生至77歲）中的DCX PSA-NCAM 細(xì)胞在7歲和13歲時(shí)很少見（箭頭）。

從整個(gè)研究的整體結(jié)果來(lái)看，Alvarez-Buylla團(tuán)隊(duì)得出結(jié)論，海馬的新生神經(jīng)元數(shù)量在出生后顯著下降，并且成年之后基本不會(huì)產(chǎn)生新神經(jīng)元。但是這項(xiàng)研究成果與以往的一些研究截然相反，也在同領(lǐng)域的研究者之間引起了爭(zhēng)議，大有“眾人皆黑，我獨(dú)白”的氣勢(shì)。

有科學(xué)認(rèn)為沒有觀察到新的神經(jīng)元，也并不意味著新生神經(jīng)元不存在；并且研究中使用的腦組織畢竟皆是死亡后4%多聚甲醛中固定的樣本，對(duì)新生神經(jīng)元標(biāo)記的可靠性很大程度上取決于組織的質(zhì)量，且易受外部環(huán)境的影響。阿姆斯特丹大學(xué)的神經(jīng)科學(xué)家Paul Lucassen也表示，多聚甲醛極有可能抑制了標(biāo)記物和靶細(xì)胞的結(jié)合。另外一些神經(jīng)科學(xué)家還提出，腦組織的主人身體和神經(jīng)狀態(tài)也是很重要的。運(yùn)動(dòng)、壓力、疾病等因素都會(huì)影響新生神經(jīng)元的數(shù)量2。

面對(duì)這些爭(zhēng)議，Alvarez-Buylla教授回復(fù)：既往研究的標(biāo)記方法有可能混淆了新生神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞，因?yàn)樗鼈儠?huì)產(chǎn)生同樣的標(biāo)志物；雖然腦組織受到死亡情況和疾病情況的影響，但是在具有多種死亡原因和疾病狀態(tài)的患者組織都得到了類似的結(jié)果，這也能夠一定程度上說明問題。

2019年《Nature Medicine》一篇研究使神經(jīng)元在科學(xué)界再一次“新生”

科學(xué)本來(lái)就是一個(gè)探索的過程，關(guān)于成年人類大腦中是否存在新生神經(jīng)元、新生神經(jīng)云是否能過發(fā)揮其應(yīng)具備的作用，科學(xué)家們?nèi)栽诓粩嗤诰蜃C據(jù)。2019年《Nature Medicine》上來(lái)自馬德里Severo Ochoa分子生物學(xué)中心的神經(jīng)學(xué)家María Llorens-Martín團(tuán)隊(duì)發(fā)表了名為“Adult hippocampal neurogenesis is abundant in neurologically healthy subjects and drops sharply in patients with Alzheimer’s disease”的研究，明確指出：成年人大腦中存在豐富的新生神經(jīng)元。同時(shí)，他們將新生神經(jīng)元的“戰(zhàn)場(chǎng)”拉到了阿爾茲海默癥的領(lǐng)域3。

圖3 doi：10.1038 / s41591-019-0375-9

研究人員收集43-87歲健康成年人的腦組織，使用多聚甲醛固定后，48h內(nèi)便開始了神經(jīng)元的檢測(cè)。結(jié)果顯示：健康成年人隨著年齡增長(zhǎng)神經(jīng)元新生速度減慢，但仍能觀察到神經(jīng)元的再生。同時(shí)，他們還發(fā)現(xiàn)，在患有阿爾茨海默氏病的52-97歲人群的腦組織中，神經(jīng)元數(shù)量急劇減少。因此，他們提出一個(gè)假設(shè)：停止或逆轉(zhuǎn)神經(jīng)元數(shù)量的下降，可能可以減緩阿爾茨海默氏病的發(fā)病速度。同時(shí)他們?cè)谛∈蟀柶澓ＤY模型中，驗(yàn)證了這一假設(shè)，證實(shí)阿爾茨海默氏病發(fā)病后，治療神經(jīng)元可實(shí)現(xiàn)病程發(fā)展減緩。

圖4：在神經(jīng)系統(tǒng)健康的成年受試者的齒狀回中，成人海馬神經(jīng)元新生是一種強(qiáng)有力的現(xiàn)象

然而，面對(duì)這份神經(jīng)元再生的證據(jù)，一些科學(xué)家仍然對(duì)此持質(zhì)疑態(tài)度，其中就包括2018 《Nature》上那篇文章的共同作者----神經(jīng)學(xué)家Shawn Sorrells。他認(rèn)為，DCX染色并不能充分測(cè)量年輕的神經(jīng)元，因?yàn)镈CX蛋白也在成熟腦細(xì)胞中表達(dá)。而且，新研究并沒有發(fā)現(xiàn)提供新生神經(jīng)元的干細(xì)胞庫(kù)。更重要的是，Shawn Sorrells表示，即便在只固定了5小時(shí)的成年人大腦樣本中，他們也未曾在海馬體找到神經(jīng)元再生的證據(jù)。

然而，María Llorens-Martín解釋說，他們使用了與神經(jīng)元發(fā)育相關(guān)的其他蛋白作為對(duì)照，以確認(rèn)DCX陽(yáng)性細(xì)胞是新生的神經(jīng)元細(xì)胞。María Llorens-Martín還指出，這些新生神經(jīng)細(xì)胞的減少出現(xiàn)在阿爾茲海默癥的早期，比淀粉樣斑塊、神經(jīng)纖維纏結(jié)（兩大典型病癥）的出現(xiàn)還早。她認(rèn)為，如果可以刺激患者大腦中這類神經(jīng)元的再生，或許有望治療這一疾病。

2020年《Nature》重磅來(lái)襲：成年大腦神經(jīng)元可“返老還童”

雖然關(guān)于“成年人類大腦是否存在神經(jīng)元再生”這一問題，多年來(lái)科學(xué)家們總是喋喋不休地爭(zhēng)論，但是“嬰兒以及兒童大腦中神經(jīng)元處于不斷新生的狀態(tài)”這一結(jié)論卻是公認(rèn)的事實(shí)。而2020年4月15日加州大學(xué)圣地亞哥分校醫(yī)學(xué)院Mark Tuszynski團(tuán)隊(duì)在《Nature》上最新發(fā)表的題為“Injured adult neurons regress to an embryonic transcriptional growth state”的研究竟然指出：成年小鼠脊髓損傷后，皮質(zhì)脊髓束（CST）可在移植的脊髓源性神經(jīng)祖細(xì)胞（NPC）的刺激下再生出新的軸突4。同時(shí)對(duì)應(yīng)的皮質(zhì)脊髓神經(jīng)元細(xì)胞也在損傷狀態(tài)下逆轉(zhuǎn)為不成熟的發(fā)育狀態(tài)以支持皮質(zhì)脊髓束的增生（圖6）。這一結(jié)論提出了一個(gè)新的假設(shè)：神經(jīng)元發(fā)育狀態(tài)可實(shí)現(xiàn)逆轉(zhuǎn)？

圖5 doi：10.1038/s41586-020-2200-5

圖6：再生皮質(zhì)脊髓神經(jīng)元的轉(zhuǎn)錄組學(xué)分析顯示，損傷誘導(dǎo)的逆轉(zhuǎn)為不成熟的發(fā)育狀態(tài)，該狀態(tài)在CST再生期間持續(xù)存在

Mark Tuszynski團(tuán)隊(duì)通過轉(zhuǎn)錄組學(xué)分析確定確定亨廷頓基因（Htt）是潛在的再生皮質(zhì)脊髓神經(jīng)元上游調(diào)節(jié)劑，即皮質(zhì)脊髓神經(jīng)元新的軸突發(fā)育，所使用的信使RNA分子，是由HTT基因募集及維持的。在缺乏HTT基因的小鼠中，脊髓損傷后的神經(jīng)元軸突出芽和再生明顯減少。在小鼠脊髓損傷模型中的這一結(jié)論，給予一個(gè)問題思考：成年人類的下行神經(jīng)纖維束發(fā)生損傷時(shí)，若刺激損傷神經(jīng)進(jìn)行修復(fù)，其相對(duì)應(yīng)的神經(jīng)元細(xì)胞是否也處于逆轉(zhuǎn)狀態(tài)？

關(guān)于成年人類大腦神經(jīng)元的再生問題，目前仍沒有結(jié)論。至今為止，多數(shù)針對(duì)大腦神經(jīng)元的研究，都是使用的尸檢標(biāo)本以及通過動(dòng)物模型所完成的，相對(duì)來(lái)多，存在需要限制性，如尸檢標(biāo)本的處理及儲(chǔ)存會(huì)影響腦部神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)蛋白的檢測(cè)，從而影響實(shí)驗(yàn)結(jié)果；而動(dòng)物的大腦本身就與人類大腦之間存在很大的“鴻溝”，因此，動(dòng)物模型多數(shù)只能用來(lái)解決一些人與動(dòng)物的“共性問題”，所得到的一些理論均處于臨床前、實(shí)驗(yàn)室研究的狀態(tài)。同樣，Mark Tuszynski團(tuán)隊(duì)得出的結(jié)論似乎在人類大腦中也并不適用。雖然在小鼠中皮質(zhì)脊髓神經(jīng)元在下行脊髓束損傷后可處于一個(gè)增生活躍的狀態(tài)，但似乎這種狀態(tài)是由于損傷后，在損傷部位移植NPC所觸發(fā)的，同時(shí)，神經(jīng)元狀態(tài)逆轉(zhuǎn)的相關(guān)機(jī)制依舊尚未明朗。目前研究只表明，損傷發(fā)生后，Htt基因表達(dá)上調(diào)，但相關(guān)的信號(hào)傳遞機(jī)制尚未確定，且機(jī)體代謝通路是否也發(fā)生改變尚未可知。

神經(jīng)元再生研究，一直以后都是科學(xué)界關(guān)注的熱點(diǎn)問題。若是機(jī)體一直有源源不斷的新神經(jīng)元產(chǎn)生以替換病變、衰老的細(xì)胞，那么困擾人類已久的許多問題都能迎刃而解，而人類目前的壽命極限可能也會(huì)突破。如果在未來(lái)世界，科學(xué)界可實(shí)現(xiàn)成年大腦神經(jīng)元人為干預(yù)修復(fù)，那與大腦神經(jīng)元相關(guān)的各種疾病，包括帕金森、阿爾茲海默癥、大腦缺血損傷甚至抑郁癥都可能可以得到有效的治療。

目前我們可確定的是，科學(xué)在不斷的探索與進(jìn)步，未來(lái)可期。

參考文獻(xiàn)：

1、Sorrells, S. F. et al. Human hippocampal neurogenesis drops sharply in children to undetectable levels in adults. Nature 555, 377-381, doi:10.1038/nature25975 (2018).

2、Nogueira, A. B., Nogueira, A. B., Veiga, J. C. E. & Teixeira, M. J. Letter: Human Hippocampal Neurogenesis Drops Sharply in Children to Undetectable Levels in Adults. Neurosurgery 83, E133-e137, doi:10.1093/neuros/nyy252 (2018).

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4、Poplawski, G. H. D. et al. Injured adult neurons regress to an embryonic transcriptional growth state. Nature, doi:10.1038/s41586-020-2200-5 (2020).