這些醫(yī)生常開的用藥組合，竟都是錯(cuò)的！

板橋胡同37號(hào) 2020-04-22

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這篇給你講全啦~

今天呼吸抗感染第三講，內(nèi)容是社區(qū)獲得性肺炎（CAP）。

CAP的抗感染治療內(nèi)容較為豐富，本期主要是就非典型病原體抗菌藥物的選用進(jìn)行探討，同時(shí)歡迎各位小伙伴加入呼吸“藥”總結(jié)討論群一起探討，共同進(jìn)步。

閱讀前還請(qǐng)大家思考幾個(gè)問題，讓我們帶著問題一起開始今天的探索之旅~

治療CAP，

你常用頭孢+左氧氟沙星（下文簡稱“左氧”）嗎？

除了頭孢+左氧你用過阿奇霉素+左氧嗎？

除了以上聯(lián)合你用過頭孢+頭孢的組合嗎？

病毒感染的肺炎初始治療時(shí)包括抗菌治療嗎？

老規(guī)矩，我們還是拿一道題目來熱熱身。

20歲男性，“高熱、咳嗽伴呼吸困難1周”，血?dú)夥治觯篒型呼吸衰竭，血常規(guī)：正常，支原體聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)（PCR）陽性。

我相信不少小伙伴在臨床中經(jīng)常會(huì)見到的CAP治療大多數(shù)是聯(lián)合用藥，年齡大小不重要，重要的是男女老少通用套餐：頭孢+左氧，甚至哌拉西林/他唑巴坦+莫西沙星。接下來讓我們一起尋找最終答案。

以我個(gè)人在臨床中經(jīng)常看到的CAP病例描述是常見病原菌肺炎鏈球菌、流感嗜血桿菌、卡他莫拉菌，不排除非典型病原菌感染，加用左氧氟沙星覆蓋非典型病原體治療。因此就出現(xiàn)了之前說的頭孢+左氧的套餐。

如果要問非典型病原體常不常見，可以說很常見，在我國2006年的CAP大型流行病學(xué)調(diào)查研究顯示，肺炎支原體是我國CAP的最主要致病菌，其次是肺炎鏈球菌，包括全球的非典型病原體CAP也是廣泛存在的，最常見的非典型病原體同樣是肺炎支原體。

圖1 全球非典型病原體CAP數(shù)據(jù)

那理論上覆蓋非典型病原體沒毛病呀，但事實(shí)上首先我們可以根據(jù)臨床特征推斷可能的病原體，進(jìn)而判斷有沒有肺炎支原體感染的可能，而不是輕癥就單用頭孢，體溫降不下來，胸部CT病變不小，怕一種抗菌藥壓不住就加個(gè)左氧氟沙星。

圖2

非典型病原體臨床表現(xiàn)不典型，日本指南中的JRS評(píng)分系統(tǒng)是有利于幫助快速鑒別非典型病原體肺炎的，其靈敏度達(dá)88.7%、特異性達(dá)77.5%。

圖3 JRS評(píng)分系統(tǒng)六項(xiàng)

CAP治療時(shí)經(jīng)常做加法是因?yàn)楹雎粤艘粋€(gè)問題，大多數(shù)CAP患者初始治療后72 h臨床癥狀改善，但影像學(xué)改善滯后于臨床癥狀，有時(shí)CAP治療時(shí)可能在24 h后感覺沒有改善就加用抗菌藥物或更換治療藥物了。

實(shí)際上CPA初始治療通常在72 h對(duì)病情進(jìn)行評(píng)價(jià)，部分患者對(duì)治療反應(yīng)相對(duì)較慢，只要臨床表現(xiàn)無惡化，是可以繼續(xù)觀察的，不必急于更換抗感染治療的。

“

如果符合非典型病原體感染的臨床特征，

一定要聯(lián)合用藥嗎？

”

非典型病原體包括肺炎支原體、肺炎衣原體、嗜肺軍團(tuán)菌、（病毒暫不贅述）。對(duì)于這3種病原體可覆蓋的藥物均為大環(huán)內(nèi)酯類、喹諾酮類、四環(huán)素類抗菌藥物。

大環(huán)內(nèi)酯類本身對(duì)肺炎鏈球菌、肺炎支原體均有抗菌活性，但是我國肺炎鏈球菌對(duì)大環(huán)內(nèi)酯類藥物耐藥率非常高，其中對(duì)紅霉素的耐藥率＞90%。

不僅如此，對(duì)肺炎支原體耐藥率高，我國成人CAP分離出的支原體對(duì)紅霉素耐藥率58.9%~71.7%，對(duì)阿奇霉素耐藥率54.9%~60.4%，這也是有別于其他多數(shù)國家的另一特點(diǎn)，例如美國胸科學(xué)會(huì)（ATS）/美國感染病學(xué)會(huì)（IDSA）對(duì)于門診治療的CAP輕癥患者，當(dāng)?shù)卮蟓h(huán)內(nèi)酯類藥物肺炎鏈球菌耐藥率＜25%是可以單藥治療的，但在我國多作為聯(lián)合用藥之一。

四環(huán)素類藥物雖然對(duì)肺炎鏈球菌耐藥率高，抗菌活性不確定，但目前對(duì)肺炎支原體未發(fā)現(xiàn)耐藥菌株，因此對(duì)于門診的輕癥CAP患者，考慮支原體或衣原體感染的患者可口服多西環(huán)素或米諾環(huán)素。

喹諾酮類和四環(huán)素類藥物相同，對(duì)于肺炎支原體同樣未發(fā)現(xiàn)耐藥菌株，不僅如此，呼吸喹諾酮類對(duì)肺炎鏈球菌也有著非常好的抗菌活性以及敏感性。

圖4：2019年CHINET數(shù)據(jù)

圖5：2012年CARTIPs研究常用抗菌藥物對(duì)肺炎鏈球菌敏感率%

圖6：2012年CARTIPs研究常用抗菌藥物對(duì)流感嗜血桿菌敏感率（%）

圖7：2012年CARTIPs研究常用抗菌藥物對(duì)卡他莫拉細(xì)菌敏感性（%）

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從數(shù)據(jù)上不難看出，呼吸喹諾酮不僅可以有效覆蓋非典型病原菌，在對(duì)抗肺炎鏈球菌等常見的CAP病原菌的敏感率也優(yōu)于二代頭孢，我國肺炎鏈球菌對(duì)二代頭孢菌素的耐藥率為39.9%~50.7%，而左氧氟沙星和莫西沙星對(duì)肺炎鏈球菌敏感率始終保持在95%以上。

所以在不同的指南中，對(duì)于需要住院的CAP患者推薦治療是單用β-內(nèi)酰胺類藥物或聯(lián)合多西環(huán)素、米諾環(huán)素，根據(jù)藥敏情況適當(dāng)選用大環(huán)內(nèi)酯類藥物，或單獨(dú)使用呼吸喹諾酮。

不能只會(huì)做加法，如果需要覆蓋非典型病原菌選用的是呼吸喹諾酮，也要適當(dāng)?shù)膶W(xué)會(huì)減法。

還有對(duì)于單純的就是覆蓋肺炎支原體，真的沒必要頭孢+左氧，肺炎支原體所致的肺炎多為輕至中度，并且有自愈性，如果就是想覆蓋，呼吸喹諾酮類單藥治療即可。

不要小瞧呼吸喹諾酮類藥物，在ATS/IDSA 2005年發(fā)布的成人HAP、呼吸機(jī)相關(guān)肺炎（VAP）和健康護(hù)理相關(guān)肺炎（HCAP）處理指南中推薦，在早發(fā)性、無多藥耐藥（MDR）危險(xiǎn)因素的各種嚴(yán)重HAP和VAP，均可單獨(dú)使用喹諾酮類。

當(dāng)有MDR危險(xiǎn)因素、晚發(fā)性和重癥肺炎，針對(duì)MDR革蘭陰性桿菌（如銅綠假單胞菌、產(chǎn)ESBL肺炎克雷伯桿菌、不動(dòng)桿菌等）可選擇抗假單胞菌β-內(nèi)酰胺類聯(lián)合環(huán)丙沙星或左氧氟沙星。

所以對(duì)于普通的CAP使用頭孢+左氧，浪費(fèi)了頭孢，而在治療如MDR-PA感染危險(xiǎn)因素的重癥患者時(shí)，哌拉西林/他唑巴坦+莫西沙星，莫西沙星又不能有效覆蓋銅綠假單胞菌也不合適。

喹諾酮類藥物單獨(dú)使用的優(yōu)勢是耐藥率低，可覆蓋典型和非典病原體，口服生物利用度高，不需要皮試。單藥治療方便，與聯(lián)合用藥相比單藥治療不良反應(yīng)少。

除了頭孢+左氧還能看到的聯(lián)合就是阿奇霉素+左氧。

我們不是紅娘，聯(lián)用抗菌藥物也不是玩連連看，隨便就聯(lián)合使用的，抗菌藥物聯(lián)合應(yīng)用最重要的一條就是可單一藥物有效治療的感染就不需要聯(lián)合用藥。

聯(lián)合用藥后藥物不良反應(yīng)可能增多，比如大環(huán)內(nèi)酯類和喹諾酮類，都會(huì)引起QT間期延長，發(fā)生嚴(yán)重的心律失常，一般CAP呼吸喹諾酮單藥足以解決，就不要增加心臟不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)去聯(lián)合大環(huán)內(nèi)酯類藥物了。

但也并非所有的大環(huán)內(nèi)酯類聯(lián)合喹諾酮類都是錯(cuò)誤的，也有特殊情況，例如軍團(tuán)菌感染，軍團(tuán)菌與支原體或衣原體相比，引起重癥肺炎的比例較高，對(duì)一些重癥病例單藥治療失敗或存在免疫功能低下的患者則建議喹諾酮類藥物聯(lián)合利福平或大環(huán)內(nèi)酯類藥物治療，但聯(lián)合時(shí)一定要警惕發(fā)生心臟生理異常的潛在風(fēng)險(xiǎn)。

“

雙β-內(nèi)酰胺類抗菌藥聯(lián)合使用對(duì)嗎？

”

治療CAP時(shí)，也偶有看到三代頭孢聯(lián)合青霉素，一代頭孢聯(lián)合三代頭孢。例如頭孢曲松聯(lián)合青霉素G、頭孢硫脒聯(lián)合頭孢曲松、頭孢唑林聯(lián)合頭孢他啶等不適宜的聯(lián)合，這是基于一些醫(yī)生認(rèn)為頭孢曲松抗菌譜偏革蘭陰性菌，青霉素或一代頭孢抗菌譜偏革蘭陽性菌的錯(cuò)誤認(rèn)識(shí)。

而事實(shí)上三代頭孢中的頭孢曲松及頭孢噻肟對(duì)于肺炎鏈球菌包括耐藥的肺炎鏈球菌（青霉素MIC≥2 mg/L，PRSP）具有較好的抗菌活性，但是同為三代頭孢的頭孢他啶對(duì)日漸增多的青霉素不敏感的肺炎鏈球菌（PISP）是耐藥的，頭孢他啶和頭孢哌酮是主要治療銅綠假單胞菌及革蘭陰性菌的三代頭孢菌素，對(duì)革蘭陽性菌作用弱，與頭孢曲松和頭孢噻肟抗菌譜上還是有區(qū)別的。

圖8：抗菌譜的區(qū)別

同樣的道理β-內(nèi)酰胺類藥物雙聯(lián)合也不是絕對(duì)錯(cuò)誤的。

所謂事出必有因，例如氨芐西林+頭孢曲松，這是因?yàn)樽饔糜诓煌那嗝顾亟Y(jié)合蛋白（PBPs），氨芐西林主要作用于PBP4和PBP5，而頭孢曲松主要作用于PBP2和PBP3。

在化膿性腦膜炎中聯(lián)合應(yīng)用主要是考慮到覆蓋李斯特菌的經(jīng)驗(yàn)性治療，這也是我們國家《抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則2015版》細(xì)菌性腦膜炎經(jīng)驗(yàn)性治療中的首選方案。

在感染性心內(nèi)膜炎中的聯(lián)合是因?yàn)榘逼S西林+頭孢曲松對(duì)糞腸球菌產(chǎn)生協(xié)同殺菌作用，對(duì)比氨芐西林+慶大霉素療效相當(dāng)，且腎毒性更小，2015年歐洲心臟病學(xué)會(huì)（ESC）將此聯(lián)合方案寫入感染性心內(nèi)膜炎控制指南。

“

病毒感染的肺炎初始治療需不需要抗菌藥物治療？

”

對(duì)流感病毒感染的肺炎患者，推薦常規(guī)使用抗菌藥物治療，因?yàn)樽C據(jù)表明合并細(xì)菌感染是流感患者常見的嚴(yán)重并發(fā)癥，流感檢測陽性的CAP患者不能排除同時(shí)合并有細(xì)菌感染的可能。

呼吸道病毒在我國成人CAP病原學(xué)中的地位逐漸受到了重視，我國成人CAP患者中病毒檢出率為15%~34.9%，流感病毒占首位。

病毒感染后上皮細(xì)胞破壞，細(xì)菌黏附所需的必要結(jié)合位點(diǎn)暴露，同時(shí)病毒感染后的獲得性免疫應(yīng)答損傷了防御細(xì)菌感染所需的天然免疫力，因此病毒感染后容易合并細(xì)菌感染。如流感繼發(fā)的細(xì)菌感染，1918年大流感中幾乎所有的患者都合并細(xì)菌感染；2009年甲流，住ICU重癥流感患者中34%合并細(xì)菌感染；2013年H7N9禽流感26%合并細(xì)菌感染。

病毒感染后合并細(xì)菌感染常見的有金黃色葡萄球菌、肺炎鏈球菌、流感嗜血桿菌和A組溶血性鏈球菌及其他細(xì)菌。初始治療的藥物通常與推薦用于一般CAP的治療藥物相同。

參考資料：

[1] 抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則：2015年版/《抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則》修訂工作組主編.—北京：人民衛(wèi)生出版社，2015

[2] 中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病分會(huì). 中國成人社區(qū)獲得性肺炎診斷和治療指南（2016年版）.中華結(jié)核和呼吸雜志，2016，39（4）：253-279.

[3] 趙春江，張菲菲等.2012年中國成人社區(qū)獲得性呼吸道感染主要致病菌耐藥性的多中心研究[J].中華結(jié)核和呼吸雜志，2015,38（1）：18-22

[4] 抗菌藥物臨床應(yīng)用指南/汪復(fù)，張嬰元主編.—3版.—北京：人民衛(wèi)生出版社，2020

[5] 2019 ATS/IDSA臨床實(shí)踐指南：成人社區(qū)獲得性肺炎的診斷和治療Am J Respir Crit Care Med.2019 Oct .200(7): e45–e67.

[6] 2007 IDSA/ATS 成人社區(qū)獲得性肺炎治療指南Clinical Infectious Diseases 2007;44:S27–S72

[7] Yu-Dong Yin,Fei Zhao,Li-Li Ren,et al.Evaluation of the Japanese Respiratory Society guidelines for the identification of Mycoplasma pneumoniae pneumonia[J].Respirology,2012,17(7):1131-1136.

[8] 熱病——桑福德抗微生物治療指南：新譯第48版/（美）戴維·吉爾伯特（David N.Gilbert）等主編；范洪偉主譯.—北京:中國協(xié)和醫(yī)科大學(xué)出版社，2019.5

[9] CHINET中國細(xì)菌耐藥監(jiān)測結(jié)果（三級(jí)醫(yī)院2019年）2020.2.22

[10] 復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院復(fù)旦大學(xué)呼吸病研究所何禮賢;左氧氟沙星治療LRTI臨床應(yīng)用的拓展和安全性再評(píng)價(jià)[N];中國醫(yī)學(xué)論壇報(bào);2005年.

本文首發(fā)：醫(yī)學(xué)界呼吸頻道

本文作者：放蕩不羈藥匣子

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來自：板橋胡同37號(hào) > 《成劣》

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