聚焦APT 臨床新利器

pppsss 2020-04-22

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時光荏苒，歲月如織，往年此時，都是全球磁共振學者齊濟一堂，共享饕餮學術盛宴的時刻，然而由于受新冠疫情影響，原定于4月18-23日在悉尼舉行的2020年第28屆國際磁共振年會（ISMRM），據官方最新消息通知，將延期至8月8日-13日在法國巴黎召開，這是該會議創(chuàng)辦28年以來第一次臨時變更。

雖然面對面的學術交流無法如約舉行，但是大家學習的熱情空前高漲。對比度機理研究（Contrast Mechanisms）在每年的ISMRM中均有一個固定的專題供廣大學者討論學習，相信各位研究者投稿的時候對下圖所示的專題分類并不陌生。從弛豫度、磁化率、化學交換飽和轉移、彈性成像、水脂分離到內源/外源性灌注/滲透率研究，這個大類幾乎從技術層面涵蓋了目前可以進行定量分析的所有方向。而其中CEST子類一直為近年的研究熱點。

化學交換飽和轉移（Chemical Exchange Saturation Transfer，CEST）成像技術是在磁化轉移（Magnetic Transfer，MT）和化學交換理論基礎上發(fā)展起來的一種新型的磁共振分子影像技術。其基本原理是對可交換質子施加預飽和脈沖，使其達到飽和狀態(tài)，并與周圍水質子發(fā)生化學交換作用，將飽和信號轉移到水質子上。通過測定水分子在施加飽和脈沖前后的信號變化，可以間接獲取特定分子的含量以及組織pH 等重要的生物學信息[1]。CEST 應用于pH 成像主要分為外源性pH 成像[2]和內源性pH 成像[3]兩種。應用于pH 成像的外源性分子包括應用于臨床的碘類對比劑和其他一些具有CEST 信號的pH 敏感型小分子；內源性pH 成像則主要利用生物組織中大分子（如蛋白質、多肽等）中所含的酰胺質子和氨基質子。

外源性CEST 對比劑具有敏感性高、背景信號低、特異性好等優(yōu)勢，在有效控制毒性和劑量的前提下更有利于獲得準確的pH 圖像。但是由于自身的安全性和毒性問題，外源性CEST 對比劑進行臨床轉化的難度無疑比內源性分子大很多。例如金屬螯合物存在體內重金屬離子沉積的問題，碘類對比劑存在著副反應多和碘過量沉積等問題。

蛋白質和肽鏈氨基酸中含有酰胺基團和氨基，它們相對于水質子的化學位移分別為δ 3.50 和δ2.75，是人體內重要的內源性CEST 對比劑。但δ2.75 處氨基質子的CEST 信號難以檢測，而且易被水質子的直接飽和信號所影響。僅有δ3.50 處酰胺質子的CEST 信號可以在3.0 T MRI 掃描儀上被觀測到，即為大家所熟知的APT (Amide ProtonTransfer)成像。

APT成像是CEST成像一種，主要測定位于δ3.5ppm的酰胺質子的化學轉移特性，從而可以間接測定細胞游離蛋白和多肽類物質的含量水平。2003年，約翰霍普金斯大學Jinyuan Zhou周進元教授和Peter C M van Zijl教授在Nature Medicine雜志發(fā)表論文，盡管是在4.7T設備上完成，但是首次實現了對大鼠活體內自由蛋白質和氨基酸的探測[4]。

隨后在2006年，Jinyuan Zhou 教授團隊在磁共振領域最重要的技術期刊Magnetic Resonance Medicine上發(fā)表了第一次通過3T全身臨床掃描儀（Philips 3T Intera scanner）從10例腦腫瘤患者中獲得的人類APT數據[5]。定量分析結果表明，APT技術可以區(qū)分腫瘤區(qū)域與可疑的水腫區(qū)域，具有潛在的幫助診斷和治療腦腫瘤患者的價值。

自此之后，學界一直在對APT技術及其應用價值進行深入的研究，但是由于該成像技術和后處理分析的復雜性，臨床工作者一直難以開展更深入廣泛的應用研究。

令人欣喜的是，經過磁共振物理學者和工業(yè)界多年的努力，飛利浦公司率先獲得了APT技術的FDA、CE和NMPA（CFDA）認證，并將其作為一項常規(guī)的臨床掃描技術配備于Ingenia CX 3.0 T設備，可以在不超過4分鐘的時間內完成3D APT的數據采集，并實時獲得APTw的圖像，使得臨床工作者可以在日常的工作中方便快捷的使用該項技術，以進一步探索該技術的臨床應用價值。

隨著該設備的裝機，APT成像技術相關的研究成果亦呈現快速的上升，僅今年大中華地區(qū)就有至少17篇APT相關摘要被ISMRM接收。

其中北京協和醫(yī)院金征宇教授團隊在Ingenia CX 3.0T平臺上應用3D APT技術開展的子宮內膜癌和腮腺癌的兩項研究結果均被本次大會錄用為口頭發(fā)言，題目分別為《3D TSE Amide Proton Transfer and IVIM Imaging for Type I Endometrial Carcinoma: Correlation with Ki-67 Proliferation Status》和《Evaluation of APT imaging in Parotid Glands and Strategy in Clinical Usage》。3D APT技術通過定量酰胺質子磁化轉移比例反映蛋白質濃度， APTw數值不僅可以敏感鑒別腫瘤組織和正常組織，還與腫瘤細胞增殖因子Ki-67有很好的正相關關系，可以用于評價腫瘤惡性程度。同期，該研究組采用3D APT技術對宮頸癌的初步研究成果[6]也在Journal of Magnetic Resonance Imaging雜志發(fā)表。研究結果顯示，所有子宮頸癌和正常子宮頸基質的APT值分別為2.745±0.065和1.853±0.059，具有統計學顯著性差異，ROC分析可將宮頸癌與正常宮頸基質區(qū)分開，AUC為0.927，閾值為2.221，靈敏度為84.62％，特異性為83.66％。3D TSE APTw MRI在宮頸癌研究中具有可行性。子宮頸癌的APT值明顯高于正常子宮頸。

大連醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院劉愛蓮教授團隊在本屆大會上發(fā)表的口頭發(fā)言[7]，進一步探索了APT在女性盆腔腫瘤中的鑒別診斷價值。初步研究表明，相對于典型子宮平滑肌瘤，APT值在子宮頸癌患者存在顯著升高。APT值可以有效的鑒別診斷子宮頸癌和典型子宮平滑肌瘤。此外，該研究團隊創(chuàng)新性的將APT技術應用于乳腺腫瘤的研究[8]，探討APTw-MRI在絕經前惡性和良性乳腺腫瘤特征和鑒別中的可行性。結果表明，APTw MR成像對絕經前乳腺腫瘤的診斷效率為0.904。研究成果亦被接收為大會口頭發(fā)言。

APT成像技術，作為CEST技術中最先進入臨床的一個分支，是目前唯一可以在體、無創(chuàng)、無輻射、無示蹤劑來探測游離蛋白質含量的技術。臨床研究更多集中在神經系統，包括顱腦膠質瘤，腦卒中、帕金森、兒童大腦發(fā)育等。然而隨著技術的革新，已經有越來越多在女盆、前列腺、乳腺甚至腎臟等部位的探索性研究涌現出來，相信隨著3D APT技術在臨床的推廣，會進一步挖掘該技術的臨床價值，造?；颊?。

參考文獻

[1]VanZijl PC, Yadav NN. Chemical exchange saturation transfer (CEST): what is in a name and what isn't?[J]. Magn Reson Med, 2011, 65(4): 927-948.

[2]HancuI, Dixon W T, Woods M, et al. CEST and PARACEST MR contrast agents[J]. Acta Radiol, 2010, 51(8): 910-923.

[3]Lindeman LR, Randtke EA, High RA, et al. A comparison of exogenous and endogenous CEST MRI methods for evaluating in vivo pH[J]. Magn Reson Med, 2018, 79(5): 2766-2772.

[4]Zhou J, Payen JF, Wilson DA, et al. Using the amide proton signals of intracellular proteins and peptides to delete pH effects in MRI [J]. Nature Med, 2003; 9 (8):1085-1090.

[5]Jones CK, Schlosser MJ, van Zijl Peter CM, et al. Amide proton transfer imaging of human brain tumors at 3T [J]. Magn Reson Med, 2006; 56 (3): 585-592.

[6]He YL, Li Y, Lin CY, Qi YF, Wang X, Zhou HL, Yang JJ, Xiang Y, Xue HD, Jin ZY.Three-dimensional turbo-spin-echo amide proton transfer-weighted mri forcervical cancer: A preliminary study. J Magn Reson Imaging. 2019Oct;50(4):1318-1325.

[7]Meng X, Liu A, Tian S, et al. Application of amide proton transfer in differential diagnosis of mass cervical carcinoma and typical uterine leiomyoma. ISMRM 2020.

[8]Zhang N, Song Q, Zhang L, et al. A pilot evaluation of Amide Proton Transfer-weighted (APTw) MR imaging in characteristics and diagnosis of premenopausal breast tumors. ISMRM 2020.