特殊人群的免疫治療（二）：器官移植、HIV及肝炎病毒、器官功能不全、攜帶自身免疫性疾病的患者

昵稱37701268 2020-04-12

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前言

免疫檢查點(diǎn)抑制劑(ICIs)包括針對PD-1/PD-L1，CTLA-4兩條通路的藥物，相應(yīng)的藥物已經(jīng)在多種實體瘤，包括肺癌中獲批臨床應(yīng)用。但在臨床試驗中，某些特殊人群包括老年患者、PS評分較差的患者、腦轉(zhuǎn)移患者、接受器官移植患者、有自身免疫性疾病的患者、攜帶乙肝/丙肝病毒感染及器官功能不全的患者等，往往被排除入組。近期，Lung Cancer雜志發(fā)表的一篇綜述系統(tǒng)總結(jié)了這部分患者的用藥特點(diǎn)?！赌[瘤瞭望》將內(nèi)容進(jìn)行摘要編譯，整理后與讀者一同分享

接受器官移植的患者

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接受器官移植的患者通常需要長久口服抗排斥藥物以獲得長期生存的機(jī)會，癌癥是這部分患者的次要死亡原因，但在器官移植后的前10年，癌癥為頭號死亡原因，這部分患者的治療更加棘手。

既往研究發(fā)現(xiàn)，CTLA-4和PD-L1在介導(dǎo)移植物的免疫耐受方面發(fā)揮重要作用。臨床已經(jīng)觀察到PD-1/PD-L1表達(dá)缺陷或接受ICIs治療的患者，即使接受免疫抑制劑治療的情況下，仍然出現(xiàn)急性移植物排斥反應(yīng)，這也從另一個方面提示PD-1通路在維持免疫耐受、阻止T細(xì)胞調(diào)節(jié)的器官排斥方面發(fā)揮了重要作用。

既往Babey等人發(fā)表的一項研究納入了17例(腎移植、肝移植和心臟移植分別有10例、6例和1例)接受器官移植且接受ICIs治療的患者，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，患者的整體ORR為56%，但50%接受腎臟移植的患者出現(xiàn)急性器官排斥，6例接受肝臟移植的患者均出現(xiàn)不同程度的肝炎。目前，這方面最大樣本含量的而研究來自M.D Anderson Cancer Center，這項研究共納入39例接受器官移植和ICIs治療的患者(多數(shù)為腎臟及肝臟移植，62%為惡性黑色素瘤，8%為NSCLC)，患者整體ORR為36%，但是41%的患者出現(xiàn)器官排斥反應(yīng)并導(dǎo)致33%的患者移植物壞死，中位至出現(xiàn)器官排斥的時間為21天。接受PD-L1抑制劑及CTLA-4抑制劑的患者，器官排斥發(fā)生率相似，分別為40%和36%，但是46%的患者因器官移植或其相關(guān)的并發(fā)癥導(dǎo)致死亡。

小結(jié)：目前，這部分患者的用藥數(shù)據(jù)較少，但總體來講，這部分患者應(yīng)用ICIs有較高的移植器官被排異的可能，并有較高的死亡率。

有自身免疫性疾病(AID)的患者

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既往研究發(fā)現(xiàn)，慢性炎癥性疾病及炎癥因子參與腫瘤的發(fā)生，約13.5%-24.6%的患者可能存在不同程度的AID。目前，這部分患者接受ICIs治療的數(shù)據(jù)同樣比較少，多數(shù)研究數(shù)據(jù)均來自于回顧性研究。

Leonardi等人回顧性分析了56例診斷為NSCLC、罹患AID且接受ICIs治療的患者，23%的患者出現(xiàn)了AID的病情惡化，其中7.1%的患者需要接受糖皮質(zhì)激素治療，26%的患者出現(xiàn)3-4級免疫相關(guān)的不良反應(yīng)(irAE)，其中14.3%的患者需要接受糖皮質(zhì)激素治療，14%的患者永久性停止了ICIs的治療。這部分患者中，ORR為22%。而另一項來自法國的納入112例患者的研究則發(fā)現(xiàn)，分別有42%和38%的患者接受ICIs治療后出現(xiàn)AID的惡化和irAE，41%的患者要免疫抑制劑治療，32%的患者永久停止了ICIs的應(yīng)用。接受ICIs治療同時接受免疫抑制治療的患者，中位PFS更短(3.8 vs. 12 個月，P=0.009)。

Abdel-Wahab等進(jìn)行的一項納入49項研究、共計123例患者的文獻(xiàn)回顧發(fā)現(xiàn)，分別有41%和25%的患者接受ICIs治療后導(dǎo)致AID疾病加重和irAE，9%的患者兩者同時出現(xiàn)，62%的患者需要高劑量糖皮質(zhì)激素治療，16%的患者需要其他類型的免疫抑制治療。AID是否處于活動期與患者是否出現(xiàn)irAE無關(guān)(67% vs. 75%),，17.1%的患者因不良反應(yīng)導(dǎo)致治療永久終止，另有2例患者死亡。出現(xiàn)irAE和未出現(xiàn)患者的ORR分別為50%和35.7%。

Cortellini等人在進(jìn)行的一項真實世界的研究中發(fā)現(xiàn)，不管患者的AID是否為活動性，罹患AID的患者接受ICIs治療后，任何級別irAE發(fā)生率高于無AID的患者(65.9% vs. 39.9%)，但3-4級不良反應(yīng)及ORR、PFS和OS兩組之間無差異。

目前較大樣本含量的一項研究來自美國FDA進(jìn)行的臨床試驗系統(tǒng)分析。研究納入552例研究對象，依據(jù)使用藥物的不同，6%-16%的患者出現(xiàn)AID不同程度加重，研究者據(jù)此認(rèn)為ICIs在罹患AID的患者中應(yīng)用時相對安全，但仍然建議臨床慎重使用。

小結(jié)：目前，這部分患者使用ICIs的安全性數(shù)據(jù)尚不完全一致，這可能與AID疾病的種類、嚴(yán)重程度及ICIs的治療藥物不同有關(guān)。作者認(rèn)為，在充分考慮患者的可能風(fēng)險及獲益，并進(jìn)行密切監(jiān)測的情況下，可以審慎使用。

HIV及肝炎病毒感染患者

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針對HIV感染的患者，最初的個案報告認(rèn)為是否感染HIV不影響ICIs的療效及安全性。近期，Cook等人發(fā)表了一項納入73例患者(25例為NSCLC患者)的研究，其中94.5%的患者接受ICIs治療的同時接受抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療。兩藥聯(lián)合應(yīng)用安全性良好，3度及以上不良反應(yīng)發(fā)生率為8.6%，93%的患者HIV病毒載量保持穩(wěn)定，CD4+T淋巴細(xì)胞數(shù)目穩(wěn)定，NSCLC患者的ORR為30%。

2019年ASCO年會報告了ICIs治療HIV感染的晚期惡性腫瘤患者療效及安全性的II期臨床研究。所有患者入組時均接受抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，50%的患者出現(xiàn)藥物相關(guān)不良反應(yīng)，但均為1-2級，ORR和DCR分別為25%和56%。PFS、反應(yīng)持續(xù)時間及OS尚未達(dá)到。

在肺癌領(lǐng)域，合并肝炎病毒感染的患者接受ICIs治療的數(shù)據(jù)非常少，僅見于個案報道，從這些個案中來看，這些患者接受ICIs治療并未見到病毒重新激活或肝臟損害(回顧性研究發(fā)現(xiàn)，慢性肝炎患者接受免疫治療安全有效 )。

小結(jié)：盡管數(shù)據(jù)有限，但從現(xiàn)有的數(shù)據(jù)來看，合并HIV及肝炎病毒感染的患者接受ICIs治療并未明顯增加病毒失控的風(fēng)險。但數(shù)據(jù)有限，需謹(jǐn)慎解讀。

器官功能不全

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Kanz等人的一項納入27例患者的研究顯示，30%器官功能不全的患者接受ICIs治療后器官功能出現(xiàn)了進(jìn)一步惡化，盡管并無證據(jù)證明這種惡化是由于免疫治療導(dǎo)致的，且可以通過支持治療而逆轉(zhuǎn)，7%的患者出現(xiàn)3級免疫相關(guān)不良反應(yīng)，患者總體DCR為48.1%。

作者認(rèn)為，在輕-中度器官功能不全的患者中使用ICIs似乎是安全的，但需要進(jìn)一步研究。

文獻(xiàn)來源：

Corina Escoin-Perez, et al. Immune checkpoint inhibitors in special populations. A focus on advanced lung cancer patients. Published online April 02, 2020. DOI:https:///10.1016/j.lungcan.2020.03.026

（來源：《腫瘤瞭望》編輯部）

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