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癌癥免疫治療領(lǐng)域的突破接二連三！初著名華人科學(xué)家耶魯大學(xué)陳列平教授團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)一種名為Siglec-15的分子，在腫瘤微環(huán)境中能夠抑制免疫反應(yīng)，且表達(dá)與B7-H1（PD-L1）互斥，Siglec-15有望成為當(dāng)前免疫治療無反應(yīng)腫瘤患者的首個(gè)全新靶點(diǎn)，這項(xiàng)成果發(fā)表在《自然醫(yī)學(xué)》上。 而近日的另外一項(xiàng)研究同樣意義重大，來自芝加哥大學(xué)、清華大學(xué)以及中國科學(xué)院的韓大力、何川、徐萌研究團(tuán)隊(duì)的最新研究在腫瘤模型中首次證實(shí)，阻斷樹突狀細(xì)胞的YTHDF1蛋白，免疫療法的腫瘤控制率能夠從從40%左右提高到幾乎100%！或許，我們之前都小瞧了免疫細(xì)胞中的樹突狀細(xì)胞！ 這項(xiàng)研究發(fā)表在國際頂級學(xué)術(shù)期刊《自然》上，為部分免疫治療無反應(yīng)的腫瘤患者帶來了全新的希望。 我們知道，免疫療法中免疫檢查點(diǎn)抑制劑能夠“剝除”癌細(xì)胞的保護(hù)傘，使之暴露于人體免疫系統(tǒng)，并受到T細(xì)胞的攻擊。免疫療法徹底改變了癌癥治療的現(xiàn)狀，美國的Allison教授和日本的本庶佑教授更是因?yàn)樗麄冊诿庖忒煼ㄉ贤怀鲐暙I(xiàn)，獲得2018年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。 免疫療法治療示意 雖然免疫檢查點(diǎn)抑制劑療效良好，但是并非所有的癌癥患者都有效。舉個(gè)例子，對于黑色素瘤而言，其中約有40%的患者能夠在治療下產(chǎn)生應(yīng)答，激發(fā)免疫系統(tǒng)T細(xì)胞攻擊癌細(xì)胞，并控制疾病進(jìn)程。 為了尋找破解的辦法，團(tuán)隊(duì)研究人員把目光放向了免疫系統(tǒng)中的樹突狀細(xì)胞。樹突狀細(xì)胞最主要的功能是處理抗原并將其提呈至T細(xì)胞，也就是相當(dāng)于信使的功能，連接固有免疫和適應(yīng)性免疫系統(tǒng)。 免疫系統(tǒng)樹突狀細(xì)胞 他們驚訝的發(fā)現(xiàn)，一種名為YTHDF1的蛋白能夠影響樹突狀細(xì)胞對抗原的處理，而這種蛋白恰巧由何川博士在2015年就已經(jīng)發(fā)現(xiàn)。YTHDF1蛋白能夠控制破壞腫瘤抗原蛋白酶的水平，并限制這些抗原提呈至T細(xì)胞。 在消除YTHDF1蛋白后，樹突狀細(xì)胞對腫瘤抗原的吞噬、降解能力增強(qiáng)，并且更加有效的將抗原呈遞給殺傷性T細(xì)胞。 YTHDF1基因敲除結(jié)果 為驗(yàn)證這個(gè)發(fā)現(xiàn)，研究人員將小鼠癌癥模型的YTHDF1基因進(jìn)行了敲除，研究結(jié)果證實(shí)，缺乏YTHDF1基因的樹突狀細(xì)胞抗原提呈能力比正常樹突狀細(xì)胞更強(qiáng)。YTHDF1的缺失減弱了腫瘤抗原的降解，并且明顯改善CD8 T細(xì)胞的交叉提呈/交叉致敏。 不僅如此，研究人員對YTHDF1基因敲除的黑色素瘤模型小鼠應(yīng)用PD-(L)1抑制劑，腫瘤進(jìn)展幾乎完全得到了控制！這回免疫治療不再是40%的緩解率，而是幾乎100%接受治療的黑色素瘤小鼠都對PD-(L)1抑制劑產(chǎn)生了應(yīng)答。 應(yīng)用PD-(L)1抑制劑，治療效果顯著 研究團(tuán)隊(duì)還在結(jié)腸癌患者中進(jìn)行了驗(yàn)證。通常，與黑色素瘤相比，結(jié)腸癌對免疫療法的反應(yīng)性要遠(yuǎn)遠(yuǎn)更低。通過癌細(xì)胞活檢研究人員發(fā)現(xiàn)，高水平Y(jié)THDF1的患者組織，T細(xì)胞浸潤有限，而與之相比，YTHDF1水平較低的患者T細(xì)胞浸潤水平更高。 這些結(jié)果表明，人類癌癥患者的結(jié)果與研究者們在腫瘤小鼠模型中的發(fā)現(xiàn)相一致。 癌癥治療中一個(gè)非常關(guān)鍵的問題就是如何獲得更好的抗原提呈，這項(xiàng)研究為此開啟了全新的大門，為免疫檢查點(diǎn)抑制劑療效不好的癌癥患者提供了一種全新且潛力巨大的治療方法。未來，免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)合YTHDF1小分子抑制劑或樹突狀細(xì)胞疫苗，或許是癌癥治療十分有潛力的一個(gè)方向。 研究人員強(qiáng)調(diào)，目前他們尚未在敲除YTHDF1的腫瘤小鼠模型中發(fā)現(xiàn)任何可測量的毒性，他們希望能在一年內(nèi)對人類患者展開這種新型療法的測試。 參考資料 1. Anti-tumour immunity controlled through mRNA m6A methylation and YTHDF1 in dendritic cells https:///10.1038/s41586-019-0916-x 2. Siglec-15 as an immune suppressor and potential target for normalization cancer immunotherapy https:///10.1038/s41591-019-0374-x |
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