GERD夜間癥狀是指：在夜間10點(diǎn)至凌晨6點(diǎn)間出現(xiàn)的典型胃食管反流癥狀，即反流和燒心，或食管外癥狀，如咽喉部的疼痛、咳嗽、哮喘等。

夜間酸突破是指：在使用標(biāo)準(zhǔn)劑量質(zhì)子泵抑制劑（PPI）每天兩次的前提下，夜間胃內(nèi)pH＜4且持續(xù)時(shí)間超過(guò)1個(gè)小時(shí)的現(xiàn)象。

難治性GERD：尚無(wú)統(tǒng)一定義，在我國(guó)，雙倍劑量的PPI治療8-12周后燒心和/或反流等癥狀無(wú)明顯改善，則可認(rèn)為是難治性GERD^[1]。

夜間癥狀的發(fā)生，可能與夜間酸突破有關(guān)，但夜間癥狀不等同于夜間酸突破。有些患者出現(xiàn)了夜間癥狀，但其胃內(nèi)的pH值并未達(dá)到夜間酸突破的診斷標(biāo)準(zhǔn)，所以夜間癥狀跟夜間酸突破并不完全等同，但夜間酸突破可能是引起夜間癥狀的部分原因。

此外，夜間酸突破亦是導(dǎo)致難治性GERD的重要原因。除了酸以外，非酸反流、功能性胃腸病、食管高敏感，甚至心律失常、抑郁等多種因素共同參與了難治性的GERD的發(fā)生。

綜上可見(jiàn)，GERD夜間癥狀、夜間酸突破和難治性GERD有一些重疊之處，但又各不相同，臨床上要注意加以區(qū)分。

在我國(guó)，燒心、反流等不適癥狀是GERD患者的首要就診原因，大約為總體GERD患者的75%，而伴有夜間癥狀的患者占到了56%以上^[2]；據(jù)美國(guó)一項(xiàng)民眾衛(wèi)生調(diào)查顯示，有夜間癥狀的患者甚至已達(dá)到總體GERD患者的80%^[3]。

那么為什么會(huì)出現(xiàn)夜間癥狀？

1）胃酸分泌節(jié)律：晨低夜高

胃酸分泌調(diào)節(jié)受到旁分泌(組胺、生長(zhǎng)抑素)、內(nèi)分泌(胃泌素、生長(zhǎng)抑素)和神經(jīng)(乙酰膽堿和其他)的影響，形成一個(gè)非常復(fù)雜的調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)。

胃泌素分泌并無(wú)晝夜節(jié)律，甚至在夜間還表現(xiàn)為低分泌狀態(tài)，所以不是引起胃酸夜間分泌高峰的原因^[4]。

迷走神經(jīng)在夜間興奮性增高，促進(jìn)胃酸分泌，午夜達(dá)到高峰。有實(shí)驗(yàn)表明迷走神經(jīng)切除后可減少夜間胃酸的基礎(chǔ)分泌，同時(shí)服用H₂受體拮抗劑(H₂RA)能降低基礎(chǔ)胃酸的分泌，提示可能是迷走神經(jīng)和組胺的聯(lián)合作用而導(dǎo)致夜間基礎(chǔ)胃酸分泌增加^[5]。

GERD患者夜間酸分泌比正常人更加突出，因此GERD患者更容易出現(xiàn)夜間癥狀。

2）食管下括約?。↙ES）壓力降低

夜間平臥睡眠狀態(tài)下，LES相對(duì)松弛，括約肌壓力較弱的GERD的患者更容易出現(xiàn)酸反流。右側(cè)臥位時(shí)由于體位因素更容易發(fā)生反流。

3）食管清除能力下降

老年患者的食管清除能力顯著下降，從而更易發(fā)生夜間酸反流。

4）個(gè)人生理狀態(tài)及生活習(xí)慣

肥胖及不良的生活習(xí)慣，如睡前進(jìn)食、攝入碳酸飲料等。

5）其他合并癥及用藥 

• 因幽門(mén)螺旋桿菌（Hp）感染所致的胃炎類(lèi)型不同，從而對(duì)胃酸分泌的影響也不同，其中胃竇炎會(huì)導(dǎo)致酸分泌過(guò)多，從而可能造成酸反流；

• 打鼾、合并呼吸系統(tǒng)疾??；

• 食管裂孔疝；

• 服用苯二氮卓類(lèi)藥物如地西泮或降壓藥等。

GERD的診斷主要依據(jù)患者癥狀：夜間出現(xiàn)典型的胃食管反流癥狀（反流、燒心）及食管外的癥狀，如咽喉疼痛、咳嗽、哮喘等。不過(guò)，依據(jù)患者癥狀做診斷可能會(huì)受主觀因素的影響，有時(shí)還需一些輔助檢查來(lái)幫助GERD的確診。

鑒別診斷要注意消化性潰瘍：消化性潰瘍由于夜間酸分泌增高，也可以產(chǎn)生上腹不適感，患者可能將其描述為上腹部燒灼疼痛，類(lèi)似燒心。因兩種疾病的療程和長(zhǎng)期管理方式有所差異，需要做相應(yīng)的檢查來(lái)進(jìn)行GERD鑒別診斷。

在臨床工作中，GERD患者的夜間癥狀常被忽略，其原因可能是醫(yī)生工作繁忙，門(mén)診時(shí)間緊張，無(wú)法充分問(wèn)診，從而忽略患者的夜間表現(xiàn)；其次，患者通常于白天就診，主訴時(shí)可能只意識(shí)到白天表現(xiàn)，而忘記夜間表現(xiàn)，或者存在睡眠障礙和一些非典型的食管外癥狀如咳嗽、咽痛時(shí)，患者并不知這可能與酸反流有關(guān)，便不會(huì)對(duì)消化科醫(yī)生提及。

這就要求臨床醫(yī)生一定要仔細(xì)詢(xún)問(wèn)病史，要充分地意識(shí)到夜間癥狀對(duì)GERD患者的重要性，如果醫(yī)生不問(wèn)，患者也沒(méi)有意識(shí)到，GERD對(duì)于患者損害的嚴(yán)重程度可能會(huì)被忽視。

那么夜間癥狀究竟會(huì)有什么危害呢？

夜間反流癥狀可能與GERD的嚴(yán)重并發(fā)癥，如食管炎、食管狹窄、Barrett食管（BE）等具有相關(guān)性，并可引起睡眠質(zhì)量降低、日間疲勞、覺(jué)醒困難、生活質(zhì)量降低以及工作能力下降等問(wèn)題^[6]，其中睡眠障礙又會(huì)進(jìn)一步增加夜間酸反流，形成惡性循環(huán)。此外，還可能引發(fā)呼吸系統(tǒng)疾病，如非感染性鼻炎^[7]、阻塞性睡眠呼吸暫停及新發(fā)哮喘^[8]。

GERD夜間癥狀的治療原則與GERD相似，總體治療目標(biāo)是良好地控制癥狀，提高患者的生活質(zhì)量，促進(jìn)受損黏膜修復(fù)，再者是療效的維持。

GERD夜間癥狀的臨床管理包括不良生活習(xí)慣的改善以及合理用藥等多方面，其中藥物治療是重要環(huán)節(jié)。

1）生活方式管理

• BMI≥25的患者需要減肥；

• 睡覺(jué)時(shí)抬高床頭20°～30°；

• 避免高脂飲食及睡前進(jìn)食，晚餐-睡眠時(shí)間間隔（DBI）達(dá)到2～3h以上^[9]。

2）藥物治療

藥物抑酸是GERD夜間癥狀的首選，目前抑酸藥物中PPI使用最為廣泛，可視患者病情選擇PPI劑量。夜間迷走神經(jīng)興奮是導(dǎo)致夜間癥狀的主要原因之一，據(jù)此，若PPI BID仍不能有效控制的患者，可以選擇睡前加服一次H₂受體抑制劑（H₂RA），部分患者可能還需要聯(lián)合促動(dòng)力藥物。

對(duì)于有黏膜破損的患者，療程要足夠，需要兩到三個(gè)月，而且需要定期進(jìn)行復(fù)查并評(píng)估黏膜愈合的情況。如果黏膜愈合，癥狀得到很好的控制，需要維持治療，包括持續(xù)維持治療、間歇治療以及按需治療。

在臨床實(shí)踐中，盡管我們?yōu)榛颊咧贫藝?yán)格規(guī)范的治療方案，但部分患者的夜間癥狀可能仍然控制不佳。

據(jù)研究顯示，服用PPI BID后仍有一半以上的患者會(huì)出現(xiàn)夜間酸突破^[10]，可能由于夜間活化質(zhì)子泵較少，PPI血漿半衰期較短（0.5-2h），僅對(duì)活化質(zhì)子泵產(chǎn)生抑制，未活化的質(zhì)子泵在PPI血藥濃度下降后激活，逃逸PPI，所以PPI在夜間抑酸作用有限，而夜間酸突破又是造成夜間癥狀的一個(gè)重要原因。其次，PPI半衰期較短，難以維持長(zhǎng)時(shí)間的有效藥物濃度，患者通常需要服用3天以上才能達(dá)到抑酸穩(wěn)態(tài)，起效偏慢。再者就是患者用藥依從性問(wèn)題，特別是一些癥狀較重的患者，建議其服用PPI BID的基礎(chǔ)上，睡前加服一次H₂RA，服藥次數(shù)較多，患者可能會(huì)忘記或無(wú)法堅(jiān)持，從而病情反反復(fù)復(fù)。

綜上，抑酸不充分可能仍然是夜間癥狀控制不佳的一個(gè)重要原因。

反流性食管炎（RE）是GERD的一個(gè)重要疾病類(lèi)型，其特點(diǎn)是發(fā)生了食管黏膜糜爛，這類(lèi)患者亦常發(fā)生反流燒心等不適癥狀。我國(guó)的GERD患者中約有35%為RE，且56%的RE患者伴有夜間癥狀^[2]。據(jù)研究顯示，24h胃內(nèi)pH>4 HTR（Holding time ratio,持續(xù)時(shí)間占比）與RE患者初始治療夜間癥狀控制情況顯著相關(guān)，因此可以成為預(yù)測(cè)抑酸藥治療夜間癥狀效果的一個(gè)重要指標(biāo)。

2015年日本上市的新一代抑酸藥鉀離子競(jìng)爭(zhēng)性酸阻滯劑伏諾拉生（Vonoprazan），與傳統(tǒng)的PPI不同，能同時(shí)結(jié)合激活和靜息狀態(tài)的質(zhì)子泵，藥代動(dòng)力學(xué)方面，半衰期比PPI明顯延長(zhǎng)，可達(dá)8.8h，首劑即達(dá)到全效抑酸，20mg QD可24h持久有效抑酸^[11]。近期一項(xiàng)研究顯示，伏諾拉生20mg/QD的pH4 HTR顯著優(yōu)于雷貝拉唑10mg/20mg/BID^[12]。

此外，伏諾拉生在改善RE患者夜間癥狀方面亦有很好的表現(xiàn)，服用第一天即可顯著緩解，服用至第7天緩解率為蘭索拉唑組的6.2倍^[13]。

目前此藥物已于2019年12月于我國(guó)獲批，對(duì)于控制RE夜間癥狀可能是一個(gè)比較有希望的藥物，我們也拭目以待。

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