免疫治療會是膿毒癥的 “終結者” 嗎？

里鳳山民 2020-03-16

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要說近些年生命科學領域最熱門的研究方向，腫瘤免疫治療可謂當仁不讓，其中又以免疫檢查點（checkpoint）抑制劑最為知名。

剛剛過去的 2018 年，眾多免疫檢查點抑制劑先后獲批上市，用于多個瘤種的適應證；10 月 1 日，其治療機制的闡明者——美國 James P. Alison 教授和日本 Tasuka Honjo 教授共同捧得諾貝爾醫(yī)學和生理學獎，腫瘤免疫治療一時間風頭無兩。

然而，這些腫瘤治療界的“明星”藥物和膿毒癥又有什么關系呢？

何謂“免疫檢查點”

免疫檢查點是機體免疫調(diào)節(jié)系統(tǒng)的重要組成，包括程序性細胞死亡受體（PD）-1 及其配體 PD-L1、細胞毒性 T 細胞抗原（CTLA）-4 等負性協(xié)同刺激分子，主要存在于淋巴細胞、巨噬細胞、樹突狀細胞（DC）等細胞表面，其細胞信號通路的激活可下調(diào)多種免疫細胞的活性，從而調(diào)節(jié)自身免疫反應的強度。

↑ 免疫檢查點受體和配體示例 ↑

腫瘤細胞通過異常激活 PD-1/PD-L1 等免疫檢查點，抑制機體對腫瘤細胞的免疫監(jiān)視和清除。免疫檢查點抑制劑可解除腫瘤對機體免疫反應的抑制，進而發(fā)揮機體免疫系統(tǒng)抑制、殺傷腫瘤細胞的作用。

這其中，對 PD-1/PD-L1 及 CTLA-4 通路的研究較為成熟，已有多個 PD-1、PD-L1、CTLA-4 抗體藥物獲批用于肺癌、黑色素瘤等惡性腫瘤的治療。

免疫檢查點與膿毒癥

目前，關于膿毒癥的病理生理機制，普遍接受的觀點是“失控”的免疫反應，包括促炎和抗炎介質(zhì)的大量釋放，以至于造成多器官功能損害和死亡。

然而越來越多的基礎研究表明，膿毒癥患者在經(jīng)歷最初的“炎癥風暴”期后將轉(zhuǎn)而進入免疫抑制期，這將降低機體對繼發(fā)感染的免疫能力，這可能解釋了膿毒癥患者較高的再入院率以及晚期死亡率。而 PD-1/PD-L1 通路在其中發(fā)揮了重要作用。

↑ PD-1/PD-L1 介導免疫抑制的機制 ↑

在膿毒癥早期，機體 PD-1 表達上調(diào)，以期避免過度的炎癥反應；但在嚴重感染時，高負荷抗原刺激使得活化 T 細胞表面 PD-1 表達持續(xù)上調(diào)。PD-1/PD-L1 結合介導 T 細胞功能抑制，導致效應性 T 細胞功能減弱、細胞因子生成減少、細胞增殖減少和凋亡，即所謂的“T 細胞耗竭”。

一些早期的動物研究及人體研究均證實，膿毒癥時體內(nèi) PD-1、PD-L1 的表達增加，基于以上認識，用于腫瘤免疫治療的抗 PD-1、抗 PD-L1 抗體藥物也具有潛在的治療膿毒癥的價值。

臨床前研究及其啟示

已有多位學者報道了抗 PD-1 或 PD-L1 抗體在膿毒癥動物模型中的治療效果。這些特異性抗體有助于預防膿毒癥導致的免疫細胞（包括淋巴細胞、DC 等）減少，同時減少淋巴細胞的凋亡、調(diào)節(jié)炎癥介質(zhì)的分泌，從而提高實驗動物的生存率。

關于治療介入的時機，有研究者通過動物模型研究發(fā)現(xiàn)，在誘導膿毒癥后 24 小時給予抗 PD-1 抗體治療可提高實驗動物生存率。這將為后期的臨床應用研究提供參考，實際上，膿毒癥的早期臨床診斷通常較為困難，24h 后應用的時間窗可能使更多的患者得到治療的機會。

臨床研究現(xiàn)狀及展望

一些病例報道顯示，應用 PD-1 抑制劑 Nivolumab 能夠降低 HIV 感染或 HCV 感染患者的體內(nèi)病毒負荷，同時改善患者的細胞免疫狀態(tài)。盡管并非應用于膿毒癥患者，但這些發(fā)現(xiàn)驗證了 PD-1 抑制劑對感染性疾病的治療價值。

免疫檢查點抑制劑治療膿毒癥的臨床研究尚處于起步階段，公開發(fā)表的數(shù)據(jù)有限。2018 年美國重癥醫(yī)學年會上發(fā)表的一份摘要顯示，膿毒癥患者對單劑量抗 PD-L1 抗體耐受性良好，并且體內(nèi)高炎癥狀態(tài)得到良好控制。

檢索 ClinicalTrials 網(wǎng)站發(fā)現(xiàn)，一項在膿毒癥/膿毒癥休克患者中應用 Nivolumab 治療的 Ib/IIa 期臨床試驗（NCT02960854）已經(jīng)完成，并將進一步在日本患者中進行擴展研究（JapicCTI-173600），以評估其藥代動力學和治療安全性，相信相關研究數(shù)據(jù)將在不久的未來公布。

PD-1/PD-L1 抑制劑提供了一種創(chuàng)新的膿毒癥治療思路，并正逐漸成為該領域研究的熱點?；诋斍暗挠^點，對 PD-1/PD-L1 通路的抑制可能有助于保護機體的免疫細胞功能、并最終改善膿毒癥患者的生存，但這仍需要設計更大型的臨床試驗進行論證。也許，目前抗腫瘤藥界的“明星”，在不久的未來也會成為臨床醫(yī)生對抗膿毒癥的有力武器。