本文作者：@海參

復(fù)旦藥學(xué)院——抗衰老先鋒研究媛

前言：

科學(xué)總是要對我們的傳統(tǒng)認(rèn)識(shí)發(fā)起沖擊。2018年，一篇“清除衰老細(xì)胞讓小鼠返老還童”的文章將Senolytics（一類清除衰老細(xì)胞的物質(zhì)）帶到公眾面前，在達(dá)沙替尼+槲皮素這一明星藥物組合的光環(huán)下，一項(xiàng)沒有引發(fā)過多關(guān)注的研究提出了更為大膽的設(shè)想：阿奇霉素，或許是下一個(gè)能夠有效清除衰老細(xì)胞，而不影響正常細(xì)胞的抗衰老藥物。

正文：

阿奇霉素是一種大環(huán)內(nèi)酯類抗生素，提到抗生素，在國內(nèi)科普工作者們孜孜不倦的努力下，大伙兒首先想到的應(yīng)該是它的濫用問題，壓根不會(huì)想用它來抗衰老，這兩者究竟是怎么扯上關(guān)系的？

為了說清楚這個(gè)問題，我們得先來給新讀者們解釋解釋什么是衰老細(xì)胞：

衰老細(xì)胞存在于你我體內(nèi)，它們不僅老而不死，還會(huì)不斷分泌炎性因子攻擊鄰近的正常細(xì)胞，因此也被形象地稱為“僵尸細(xì)胞”。18年發(fā)表于《自然》雜志的研究發(fā)現(xiàn)，萬分之一的衰老細(xì)胞就能讓年輕小鼠表現(xiàn)出老年鼠的癥狀，死亡風(fēng)險(xiǎn)增加5.2倍[1]。

聽上去是不是有點(diǎn)兒嚇人？好在當(dāng)我們年輕的時(shí)候，這些僵尸細(xì)胞可以被正常運(yùn)作的免疫系統(tǒng)及時(shí)清除；免疫系統(tǒng)出了問題也別著急，因?yàn)榻陙砜茖W(xué)家還發(fā)現(xiàn)了一系列名為Senolytics的藥物，能夠靶向清除衰老的細(xì)胞，說不定還能使機(jī)體恢復(fù)青春。

今天要介紹的阿奇霉素就是Senolytics中的一員。2018年，英國索爾福德大學(xué)轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)實(shí)驗(yàn)室的研究團(tuán)隊(duì)將目光投向了已經(jīng)獲得臨床認(rèn)可的老藥，希望從中篩選出靶向衰老細(xì)胞的藥物[2]。

這種討巧的“老藥新用”我們在阿卡波糖篇曾介紹過，老藥不僅安全性有保障，還有充分的藥理基礎(chǔ)和臨床資料，一旦有所發(fā)現(xiàn)將更快走上臨床，大幅降低研究成本。

幸運(yùn)的是，他們真的找到了符合標(biāo)準(zhǔn)的藥物。在體外細(xì)胞實(shí)驗(yàn)中，阿奇霉素不僅能優(yōu)先靶向衰老的人成纖維細(xì)胞，清除率高達(dá)97%，還不會(huì)對正常的細(xì)胞造成影響。

研究人員還發(fā)現(xiàn)，阿奇霉素的效果依賴于濃度。它在50μM時(shí)沒有任何作用，但在100μM濃度下能在5天后消除約50%的衰老細(xì)胞。同樣的實(shí)驗(yàn)獨(dú)立重復(fù)了3次，得到的結(jié)果非常相似。

要知道，光是“能對衰老細(xì)胞造成影響”這一條標(biāo)準(zhǔn)就足以淘汰很多候選藥物了，更別提大多數(shù)藥物都是敵我不分的瞎子，根本無法有效區(qū)分衰老細(xì)胞和正常細(xì)胞，應(yīng)用于人體的后果可想而知。阿奇霉素成為合格的Senolytics是一種偶然的發(fā)現(xiàn)，還是說抗生素家族都具備這樣的實(shí)力呢？

如果是后者，順藤摸瓜還能揪出一連串Senolytics藥物，豈不是賺大發(fā)了……因此，研究人員接下來測試了阿奇霉素的兩個(gè)親戚，紅霉素和羅紅霉素。這三種化合物都是大環(huán)內(nèi)酯類抗生素，化學(xué)結(jié)構(gòu)幾乎完全相同，唯一的區(qū)別是攜帶的側(cè)基略有差異。

遺憾的是，紅霉素完全沒用，羅紅霉素雖然也能清除衰老細(xì)胞，但它在有效劑量下對正常細(xì)胞也具有殺傷力。看來，阿奇霉素對衰老細(xì)胞的作用完全是高度特異性的。筆者翻了翻補(bǔ)充材料，發(fā)現(xiàn)這項(xiàng)實(shí)驗(yàn)一共篩選了13種物質(zhì)，連槲皮素、達(dá)沙替尼、雷帕霉素這樣的種子選手都失敗了（注意是單獨(dú)使用，不是藥物聯(lián)用），這要沒點(diǎn)運(yùn)氣還真發(fā)不了文章……

回到阿奇霉素，研究人員還有一個(gè)問題需要解釋：都是抗生素，憑什么就它特殊？

通過實(shí)驗(yàn)，他們給出了兩種可能的抗衰老機(jī)制：

▲阿奇霉素是一種強(qiáng)自噬誘導(dǎo)劑，體外處理72小時(shí)后能使細(xì)胞的自噬水平提高超過3倍。

▲阿奇霉素能夠促進(jìn)糖酵解，在所有濃度（25-100μM）下均能有效誘導(dǎo)MRC-5成纖維細(xì)胞中的糖酵解通量。實(shí)驗(yàn)中還發(fā)現(xiàn)，阿奇霉素對線粒體耗氧量（OCR）的影響是雙相的，低劑量（25μM）沒有任何作用，中劑量（50μM）顯著抑制線粒體代謝，高劑量（100μM）時(shí)增加線粒體呼吸作用，這可能是細(xì)胞為了克服線粒體抑制作用產(chǎn)生的代償性反應(yīng)。

最后研究人員還指出，阿奇霉素目前在臨床上主要用于治療囊性纖維化（一種由于蛋白質(zhì)錯(cuò)誤折疊導(dǎo)致的遺傳?。?，作為抗炎藥物靶向消除促炎的肺成纖維細(xì)胞，預(yù)防肺纖維化的發(fā)生。它在囊性纖維化患者中的療效也為目前的發(fā)現(xiàn)提供了支持性的臨床證據(jù)。

海參有話說：

寫這項(xiàng)研究的時(shí)候，筆者一直在思考一個(gè)問題：阿奇霉素的抗衰老功效能不能對得起它的副作用？

在體外實(shí)驗(yàn)中，往細(xì)胞培養(yǎng)基中直接加阿奇霉素就能很方便地觀察它的效果。但在實(shí)際應(yīng)用中，100μM的超高劑量幾乎不可能在人體中實(shí)現(xiàn)，更別提腸道菌群紊亂、心率失常、肝功能損害、聽力損失等危險(xiǎn)程度各異的副作用，還有它所導(dǎo)致的耐藥性和抗生素濫用。因此沒有人會(huì)想要私自嘗試，而是傾向于選擇其他功效類似，代價(jià)又不那么大的Senolytics藥物。

但另一方面，抗衰老領(lǐng)域哪有什么出身論，連免疫抑制劑和化療藥都能收拾收拾上崗，誰說阿奇霉素就一定不能用？憑借97%的清除效率和有效區(qū)分正常細(xì)胞的能力，我想未來可能會(huì)出現(xiàn)全新的劑型、全新的應(yīng)用方式，這也是老藥新用的魅力所在。