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1、做一個新的反應(yīng)前首先應(yīng)該檢索Scifinder或Reaxys，看看有沒有前人做過這個反應(yīng)，反應(yīng)體系是否跟你的類似，有多少作者報道了相似的反應(yīng)。 2、熟讀相關(guān)文獻(xiàn)，熟讀相關(guān)文獻(xiàn)，包括詳細(xì)的實(shí)驗(yàn)步驟以及全面了解文獻(xiàn)正文與Supporting Information附加信息。了解：
3、有可能的話最好是找一篇與這種反應(yīng)有關(guān)的綜述文章，了解有關(guān)反應(yīng)適用范圍和局限性。 4、打印整篇文章， 而不是只要你剛好在用的那幾頁。 5、選一個procedure跟著做， 一般文獻(xiàn)報道的操作步驟是他人花了很長時間摸索的，我們一般情況下不要輕易去更改加料的摩爾比，溶劑量，加料順序（許多反應(yīng)加料次序不能顛倒，否則會得不到產(chǎn)物，甚至得到副產(chǎn)物）以及反應(yīng)定溫度等。 一個完美的反應(yīng)：試劑能買到，也不很貴，而且實(shí)驗(yàn)室就有現(xiàn)成的。很清楚反應(yīng)要進(jìn)行多長時間，要做多大規(guī)模。 產(chǎn)物穩(wěn)定， 能夠被保存下去。 · 開始之前，確定所有的試劑是否有足夠量。 · 找出與你的反應(yīng)體系最相似的文獻(xiàn)操作。 · 如果起始原料不貴， 可以嘗試做 1 mmol 或 250 毫克規(guī)模的反應(yīng)。 · 如果起始原料比較貴，做你認(rèn)為有把握完成的最小的規(guī)模。 · 在早晨開反應(yīng)， 留出足夠的時間監(jiān)控反應(yīng)， 準(zhǔn)確記錄反應(yīng)需要多長時間。(對于成熟的反應(yīng)，在保證安全和遵守實(shí)驗(yàn)室規(guī)定的前提下，可以晚上回流， 第二天早上處理反應(yīng)，這樣可以節(jié)約時間） · 攪拌、加料速度和溫度這些參數(shù)都是可以控制的！ · 將顏色變化、溶液狀態(tài)、TLC、純化條件以及詳細(xì)的反應(yīng)流程都應(yīng)寫到實(shí)驗(yàn)記錄本上。 · 如果在實(shí)驗(yàn)過程中出現(xiàn)問題， 首先要想想是不是實(shí)驗(yàn)技術(shù)上有問題，把避免這些問題的想法記錄下來。 · 嘗試鑒別出反應(yīng)生成的每一個產(chǎn)物（用核磁共振譜）。 · 拿到產(chǎn)物，試著將產(chǎn)品放置一段時間， 觀察其對酸敏感性（硅膠板上分解或?qū)DCl3 有交換），揮發(fā)性（高真空是否揮發(fā)），熱穩(wěn)定性（放在實(shí)驗(yàn)臺上或核磁共振管中是否有變化）。 · “永遠(yuǎn)不要說‘我試了一次， 做不出來’” -諾貝爾化學(xué)獎得主歐內(nèi)斯特· 盧瑟福（ Never say, 'I tried it once and it did not work.'——Ernest Rutherfor） 1. 決定反應(yīng)規(guī)模 i. 做一個全新的反應(yīng)時， 如果反應(yīng)物足夠， 最好從 1 mmol 開始。 如果反應(yīng)物很珍貴， 可以把它分成3-4 份。 要是你覺得小量反應(yīng)沒有困難， 10mg 通常是最好用的選擇。 ii. 如果以前做過這個反應(yīng)， 你可以選擇做一個更大規(guī)模的反應(yīng)。 不過， 最好不要超過原來實(shí)驗(yàn)規(guī)模的 3-4 倍， 以防止反應(yīng)的效率降低。 iii. 如果你需要很多產(chǎn)物， 對相似的操作流程比較熟練，或者覺得比較有把握（如根據(jù)文獻(xiàn)） ， 你可以從 1g 甚至 5g 反應(yīng)物做起。 2. 算出你要用的反應(yīng)物和試劑的量。 3. 訂購化學(xué)藥品，查出必要時要采取的純化方法。 4. 預(yù)計搭裝置、做反應(yīng)和后處理要用多長時間，據(jù)此規(guī)劃何時啟動該反應(yīng)。 5. 啟動實(shí)驗(yàn)。 關(guān)于選瓶子： · 在反應(yīng)前一需要選擇好合適的瓶子大小和合適的攪拌子，千萬不要等原料都加到一起去了發(fā)現(xiàn)瓶子小了或攪拌子小了，會導(dǎo)致很尷尬的局面。 · 該用三口瓶投料的不要為了圖省事用單口瓶投料。 · 對一些簡單的反應(yīng)如水解，酸胺縮合等，瓶子用水洗完用丙酮涮過后，吹干既可以使用，而對一些要求嚴(yán)格的有金屬試劑參與的反應(yīng)或一些偶聯(lián)反應(yīng)，全套反應(yīng)儀器必須要通過干燥箱或紅外燈干燥使用。 · 在設(shè)置小反應(yīng)時也不宜使用過大的反應(yīng)瓶，特別是在做無水無氧的反應(yīng)時，若反應(yīng)只有2-3 mL的溶液而使用50 mL的燒瓶是很難將反應(yīng)控制的很好。 · 對于均相反應(yīng)，液面不超過容器的2/3；對于非均相、回流或氣體產(chǎn)生的反應(yīng)，液面不超過1/2。 關(guān)于溶劑用量： 很多人對溶劑量把握的也不是很好，一般情況下分子內(nèi)的反應(yīng)我們反應(yīng)體系濃度會稀一些，而對常見的分子間的反應(yīng)，我們一般需要控制反應(yīng)體系濃度在0.1~1.0 mol/L左右（100 mg ～1－3 mL)。若反應(yīng)底物只有幾十 毫克，溶劑卻用了幾十 毫升,有時不僅降低反應(yīng)的速度，而且對無水反應(yīng)，溶劑中少量水分對反應(yīng)也是致命的。 關(guān)于溫控：對于加熱或低溫反應(yīng)，我們通常需要對內(nèi)外都進(jìn)行溫度監(jiān)控。 反應(yīng)開始的一段時間一定要進(jìn)行監(jiān)控， 直到反應(yīng)進(jìn)行完。 行不到25%。 現(xiàn)在大家更多地依賴HPLC、GC、NMR或LC-MS等檢測手段，在一定程度上忽視了傳統(tǒng)的TLC檢測，請大家記?。?strong>TLC是有機(jī)合成化學(xué)家的眼睛。我們不能單純根據(jù)LCMS或自己主觀臆斷來判斷一個反應(yīng)的失敗。如果各化合物極性很接近，我們可采用交叉點(diǎn)板，多次展開的方式進(jìn)行TLC檢測。 反應(yīng)根據(jù)淬滅原則淬滅后一定要馬上將粗產(chǎn)品處理出來，嚴(yán)禁過夜，這可能會導(dǎo)致產(chǎn)品變壞。 1.看文獻(xiàn)不仔細(xì)，忽視反應(yīng)濃度，加料順序，過分迷信文獻(xiàn)中的反應(yīng)時間，忽視文獻(xiàn)中反應(yīng)所用試劑的純度或規(guī)格。 2. 選擇反應(yīng)容器或攪拌子不當(dāng)，反應(yīng)容器不夠干凈，無水反應(yīng)容器不夠干燥（NaH, LAH, 有機(jī)鋰試劑, 有機(jī)錫試劑, 硼烷等參與的反應(yīng)），試劑不夠干燥，試劑易變質(zhì)純度或濃度不高（EDCI，CDI, 有機(jī)鋰試劑, 有機(jī)錫試劑, 硼烷, 含配體的鈀催化劑等）。 3.投料過快反應(yīng)溫度失控，誤認(rèn)為體系內(nèi)外溫度一致（溫度要求嚴(yán)格的反應(yīng)，內(nèi)外都需要溫度計） 4.擅自更改放大反應(yīng)濃度，與小試的不一致 5.放大時過度延長反應(yīng)時間，需要及時監(jiān)測反應(yīng)，不能盲目延長時間。 6.萃取時體系未調(diào)到合適的pH值，如產(chǎn)物是胺，但是體系是酸性的，這個估計萃不出來 7.胺類化合物純化前硅膠未堿化處理 8.化合物沒拿到，就倒掉所有廢液和固體。 9.爬板時，忘記取出TLC板，直到溶劑爬到頭。 36. 溫控失靈。 43. 在封閉的體系中進(jìn)行有氣體釋放的反應(yīng)。 48. 已經(jīng)是晚上9 點(diǎn)，你的玻璃儀器沒有一件是干凈的。 49. 爬板時，別人偷偷的把你的板掉個頭。 有可能的話，盡量的多投反應(yīng)，一天投一個反應(yīng)和一天投二到三個反應(yīng)，一二年后的經(jīng)驗(yàn)體會是大不相同的。 |
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