當免疫學家Wei Cao博士三年半前加入貝勒醫(yī)學院(Baylor College of Medicine)時，她的第一個項目是研究炎癥是如何導致阿爾茨海默病的。

“在老年人中阿爾茨海默病是癡呆癥的最常見原因。目前的理解是，除了β-淀粉樣蛋白斑塊和tau蛋白纏結(jié)，患有這種疾病的患者的大腦有明顯的炎癥反應，這種炎癥可能比蛋白聚集本身更成問題，” 貝勒大學分子與人類遺傳學和赫芬頓衰老中心(Huffington Center on Aging)副教授Cao說。

阿爾茨海默病的炎癥反應涉及到大腦中兩類細胞的激活：稱為小膠質(zhì)細胞的常駐免疫細胞和支持神經(jīng)功能的星形細胞-星型膠質(zhì)細胞。此外，免疫細胞會產(chǎn)生大量的細胞因子和分子來促進炎癥反應。但問題仍然存在，阿爾茨海默病患者大腦的慢性炎癥是如何導致神經(jīng)功能紊亂，進而導致神經(jīng)變性和癡呆的？ 

放大大腦

阿爾茨海默病患者大腦中的β-淀粉樣斑塊具有異質(zhì)性的組成：例如，有些還可能含有糖、脂類或核酸。在此之前，Cao和她的同事發(fā)現(xiàn)，含有核酸的淀粉樣蛋白原纖維，而不是沒有核酸的淀粉樣蛋白原纖維，會觸發(fā)血液中的免疫細胞產(chǎn)生1型干擾素(IFN)。干擾素是一種強效的細胞因子，當免疫細胞感覺周圍環(huán)境中的核酸(如來自病毒顆粒的核酸)時產(chǎn)生。干擾素會引發(fā)有益的炎癥反應，這是抵御病毒感染的第一道防線。

“雖然IFN因其在細胞中誘導抗病毒狀態(tài)的能力而廣為人知，但它也參與了感染、自身免疫病和其他疾病相關的免疫調(diào)節(jié)和組織損傷。但是，直到現(xiàn)在，干擾素還沒有被證實明確地與阿爾茨海默病有關，”Cao說。

“在這個研究中，我們關注的是阿爾茨海默病患者大腦中發(fā)生了什么，” Ethan R. Roy博士說，他是貝勒大學轉(zhuǎn)化生物學和分子醫(yī)學研究生項目的研究生。“我們首先研究了來自大腦的小膠質(zhì)細胞是否能夠通過產(chǎn)生干擾素來對淀粉樣蛋白/核酸組合做出反應?！?/p>

Roy在Hui Zheng博士的實驗室里研究了多種阿爾茨海默病小鼠模型。Hui Zheng博士是分子和人類遺傳學教授，也是赫芬頓衰老研究中心主任，也是這項研究的聯(lián)合首席研究員。Roy發(fā)現(xiàn)，在這些模型中，幾乎所有動物的大腦都有含有核酸的斑塊。Roy說:“這些斑塊的組成以前沒有被很好地描述過?！?/p>

干擾素引導突觸缺失

有趣的是，Cao、Roy和他們的同事發(fā)現(xiàn)，同樣的小鼠大腦中含有核酸的淀粉樣斑塊也顯示出類似抗病毒干擾素反應的分子特征。進一步的實驗表明，斑塊中的核酸激活了大腦小膠質(zhì)細胞，從而產(chǎn)生IFN，進而引發(fā)一連串的炎癥反應，導致突觸的缺失，突觸是神經(jīng)元之間溝通的樞紐。突觸缺失是神經(jīng)退行性變的關鍵部分，它會導致記憶喪失，最終導致癡呆。

眾所周知，突觸缺失是由免疫系統(tǒng)的一部分——補體系統(tǒng)直接介導的。它由一組蛋白質(zhì)組成，共同清除微生物和受損細胞，但它也與炎癥有關。

“雖然我們知道補體激活會導致突觸缺失，但我們發(fā)現(xiàn)的是導致這一結(jié)果的一系列事件。這一系列事件指向IFN介導的途徑控制補體激活，”Cao說，“我們發(fā)現(xiàn)，在我們的小鼠模型中，阻斷IFN引發(fā)的級聯(lián)反應顯著抑制了小膠質(zhì)細胞的激活，減少了突觸的缺失，進一步支持了IFN在這一過程中的主導作用。”

本研究通過連接IFN、補體和突觸缺失，為理解導致神經(jīng)元損傷的過程提供了一個重大進展：IFN控制補體級聯(lián)的多個成分的表達，并以一種互補依賴的方式介導突觸消除。

人體關聯(lián)

研究人員觀察了患有阿爾茨海默病的人的大腦，看看他們是否表現(xiàn)出與他們在患此病的小鼠模型中觀察到的相似的特征。

Roy說：“我們發(fā)現(xiàn)，患有阿爾茨海默病的人的大腦中，IFN通路的激活非常活躍，這表明，與我們在小鼠身上發(fā)現(xiàn)的機制類似，這種機制可能與患有阿爾茨海默病的人的神經(jīng)元破壞有關。需要進行進一步的研究來評估這一假設?！?/p>

這是很重要的，因為它將導致更好地了解疾病是如何發(fā)生的，并為這種不治之癥提出新的治療方法。

在人類大腦中淀粉樣斑塊的積累與癡呆癥的嚴重程度或持續(xù)時間關系不大。有些人沒有癡呆癥的跡象，他們的大腦中存在大量的β-淀粉樣斑塊和tau蛋白纏結(jié)，但卻明顯缺乏與突觸和神經(jīng)元缺失相關的強大的小膠質(zhì)細胞激活和炎癥反應。另一方面，與阿爾茨海默病有關的癡呆癥患者的大腦中既存在淀粉樣斑塊、tau蛋白纏結(jié)又存在與神經(jīng)變性有關的炎癥。

“我們在小鼠模型上的發(fā)現(xiàn)表明，在阿爾茨海默病患者和非癡呆個體中積累的斑塊的核酸含量是不同的，這似乎是合理的。因此，更仔細地研究具有認知恢復能力的個體大腦中淀粉樣斑塊的分子組成，并將其與阿爾茨海默病患者的大腦進行比較，是很有意義的，”Cao說。

這項工作也可能為大腦老化提供新的見解。其他研究表明，干擾素似乎也參與了大腦的正常衰老過程。Cao、 Roy和他們的同事認為，進一步探索調(diào)節(jié)老年人群IFN活動的可能性也是值得的。