因不同病因所導致的肺組織炎癥，發(fā)展到一定疾病階段，均可惡化加重成為重癥肺炎（severe pneumonia，SP），引起器官功能障礙甚至危及生命 ^[1]。

重癥肺炎可由局部感染快速演變?yōu)槿硇愿腥?，嚴重膿毒癥，感染性休克，多器官功能障礙綜合征。包括HINI甲型流感、重癥急性呼吸綜合征（SARS）、中東呼吸綜合癥（MERS），以及近期流行的新型冠狀病毒肺炎（NCP）在內(nèi)的冠狀病毒感染導致的呼吸系統(tǒng)疾病，發(fā)展到一定階段均可演變?yōu)橹匕Y肺炎。在肺部表現(xiàn)方面以NCP為例，患者胸片顯示肺部呈雙側(cè)絨毛混濁樣，且在肺下野最為明顯^[2]。

SP的治療策略可以概括為生命體征的維持，抗感染治療，免疫調(diào)節(jié)治療，全身多器官的支持治療^[3]。其中抗感染治療是SP治療的關(guān)鍵，但病死率仍較高，學者們也在不斷尋找SP新的發(fā)病機制及應對方法。其中，SP的發(fā)展與體內(nèi)瀑布樣炎性反應及抗炎反應失代償相關(guān)。通過免疫調(diào)節(jié)來抑制過度的炎性反應被看做是治療SP的一個新舉措。

研究表明，初始打擊后免疫系統(tǒng)預激活，產(chǎn)生全身炎癥反應綜合征（SIRS）及對抗性的代償性抗炎反應綜合征（CARS）。若病情未得到控制，免疫系統(tǒng)將爆發(fā)性激活，觸發(fā)“炎性因子風暴”，對器官造成嚴重打擊。CARS 與SIRS 相互對抗并逐漸加重的過程，也被稱為混合性拮抗反應綜合征（MARS）?；谝陨系牟∏檠莼?，PICS（持續(xù)炎癥-免疫抑制-分解代謝綜合征）這一概念應運而生。PICS概念在上述“SIRS-CARS-MARS”免疫模型基礎上進一步發(fā)展，機體促炎反應對抗炎反應的優(yōu)勢逐步逆轉(zhuǎn)，最終形成持續(xù)低水平炎癥和嚴重免疫抑制^[4]。

糖皮質(zhì)激素進入細胞，與細胞內(nèi)糖皮質(zhì)激素受體（glucocorticoid receptor，GR）結(jié)合，后者通過與DNA反應元件直接結(jié)合促進或抑制靶基因的轉(zhuǎn)錄，從而調(diào)控炎癥相關(guān)基因表達^[5]。也就是說，糖皮質(zhì)激素通過在基因表達的層面進行干預來抑制炎癥反應。

這使得糖皮質(zhì)激素有顯著抗炎作用的同時也會造成免疫抑制，導致其在臨床上的使用受到了一定的限制。

針對當今現(xiàn)階段新型冠狀病毒治療，2月16日環(huán)球時報記者對復旦大學附屬中山醫(yī)院感染病科主任胡必杰進行了專訪。采訪中胡必杰提到，激素有可能延長排毒期。

據(jù)悉，早期曾對部分患者使用糖皮質(zhì)激素，盡管是小劑量、短時期使用，但現(xiàn)在也盡量不用。臨床上發(fā)現(xiàn)，有些不用激素的病人，排毒期更短；用激素后，可能延長排毒時間。

新冠肺炎不同于以前的病毒性肺炎。用了激素后，肺部影像變化不明顯。胡必杰說，要盡可能克制使用糖皮質(zhì)激素的欲望，這也是這段時間摸索和總結(jié)得出的結(jié)論。

同樣，值得警惕的是，2003年SARS非典疫情發(fā)生之時，在全無經(jīng)驗的情況下，糖皮質(zhì)激素被大量用于非典緊急治療。諸多患者病愈后出現(xiàn)股骨頭壞死，以及肺部功能障礙，而且由于糖皮質(zhì)激素抑制了人體自身的免疫清除作用，在感染SARS后長達三周的服藥人群中仍存在這種病毒。

那么在糖皮質(zhì)激素類藥物以外，有沒有其他的藥物可供選擇呢？

有學者認為，他汀類藥物可以抑制TNF、IL-1、IL-6的生成，因此他汀類藥物在重癥肺炎治療中的免疫調(diào)節(jié)作用成為了研究熱點。

大環(huán)內(nèi)酯類藥物不僅有殺菌作用，而且具有免疫調(diào)節(jié)效果。有研究顯示，使用小于抗菌劑量的大環(huán)內(nèi)酯類藥物以減少細胞因子和趨化因子的生成，降低細胞浸潤和黏液的分泌。

由于中藥清熱解毒、祛風除濕、扶正固本等作用與現(xiàn)代醫(yī)學的抗炎、免疫觀念密切相關(guān)，因此從中藥中尋找抗炎免疫活性成分已成為當前抗炎免疫研究的熱點^[6]。

此外，烏司他丁作為一種內(nèi)源性的水解酶抑制劑和炎性反應調(diào)節(jié)物質(zhì)，具有穩(wěn)定溶酶體膜，抑制溶酶體酶釋放，清除氧自由基和減輕炎癥反應的作用，臨床上應用于重癥肺炎、急性呼吸窘迫綜合癥（ARDS），膿毒癥治療和休克的搶救。

與糖皮質(zhì)激素在基因表達層面干預的抗炎機制不同，烏司他丁其結(jié)構(gòu)中特有的O-硫酸軟骨素糖鏈能夠在分子和細胞層面發(fā)揮不同的作用。其一方面可以與細胞外Ca² 結(jié)合，抑制Ca² 內(nèi)流，從而減少TNF-a/IL-1?產(chǎn)生；另一方面該鏈能夠穩(wěn)定細胞膜，抑制TNF-a/IL-1?釋放，阻斷炎癥級聯(lián)反應，同時還可以穩(wěn)定溶酶體膜，抑制溶酶體酶的釋放，減少其對細胞的損害。促使人體的炎癥和抗炎反應平衡，中斷炎癥反應的惡性循環(huán)引發(fā)的“細胞因子風暴”，保護機體臟器的功能^[7]。

研究表明，大劑量烏司他丁的抗炎效果與激素相當^[8]，但烏司他丁不會抑制免疫功能，也不會引起股骨頭壞死等后遺癥，且烏司他丁的抗炎功效具有劑量依賴性。高劑量使用明顯要好于常規(guī)推薦的劑量。烏司他丁耐受性研究顯示，使用達到800萬單位的單次劑量，依然沒有出現(xiàn)嚴重不良事件，顯示出了烏司他丁具有良好的安全性和耐受性。

在治療包括重癥肺炎在內(nèi)的危重癥疾病時，避免SIRS與CARS在相互對抗的過程中向PICS轉(zhuǎn)變，控制炎癥風暴，保護器官功能等手段是關(guān)鍵，因此藥物的使用時機非常重要?？紤]到在炎癥早期，炎癥因子的產(chǎn)生對器官功能的影響還不明顯，此時應當果斷用藥控制炎癥反應，阻斷炎癥風暴的產(chǎn)生。包括《中國急性胰腺炎診治指南（2013，上海）》、《2013中國急診急性胰腺炎臨實踐指南》、《中國急性胰腺炎多學科(MDT)診治共識意見（草案）》、《浙江省重癥急性胰腺炎診治專家共識》、《急性循環(huán)衰竭中國急診臨床實踐專家共識》、《中國急診感染性休克臨床實踐指南》在內(nèi)的指南共識均推薦在炎癥反應的早期足量應用烏司他丁，減少促炎介質(zhì)釋放，提高抑炎介質(zhì)水平，阻斷炎癥瀑布樣級聯(lián)反應。

在此次新冠肺炎疫情期間，烏司他丁被列入《湖南省重型、危重型新型冠狀病毒感染的肺炎治療方案》，推薦靜脈注射烏司他丁抑制炎癥反應。同時，四川省直社員譚正懷，北美華人醫(yī)師聯(lián)盟，支援湖北抗擊新冠肺炎的遵義醫(yī)科大學傅小云主任均在公開采訪中談及應用烏司他丁作為此次新冠治療的治療或推薦用藥。

綜上所述，糖皮質(zhì)激素雖然具有明確的抗炎作用，但在臨床上用于治療重癥肺炎時的劑量選擇要更加謹慎，需要權(quán)衡最佳風險/獲益比。此外，目前有很多其他藥物可供嘗試，如烏司他丁和一些中成藥物等。

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