肺癌是中國最常見的癌癥之一，發(fā)病率和死亡率居所有癌癥之首。全球約1/3的肺癌發(fā)生在中國，其中一半的肺癌患者為晚期。

統(tǒng)計顯示，晚期肺癌患者初診時即有15%合并腦轉(zhuǎn)移。在整個疾病的發(fā)生過程中，約有50%的患者會出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移。腦轉(zhuǎn)移也是EGFR突變陽性晚期非小細胞肺癌（NSCLC）的主要治療難題。

EGFR突變陽性晚期非小細胞肺癌患者在治療過程中發(fā)生腦轉(zhuǎn)移的情況非常高。可惜的是，現(xiàn)有的EGFR TKI在腦轉(zhuǎn)移患者中的療效非常有限。

這是因為絕大多數(shù)的EGFR TKI藥物是P-糖蛋白（P-gp）或乳腺癌耐藥蛋白（BCRP）的作用底物，無法有效穿透血腦屏障，顱內(nèi)的藥物濃度非常有限，僅為1.13%～16%，所以無法有效控制顱內(nèi)轉(zhuǎn)移病灶。

AZD3759是一種以EGFR為靶點的、專門設計用于透過血腦屏障的新一代的EGFR TKI。

在臨床前的研究中，AZD3759表現(xiàn)出優(yōu)異的血腦屏障穿透能力。AZD3759的Kpuu，CSF（腦脊液與血漿中游離藥物濃度的比值）和Kpuu，brain(腦與血漿中游離藥物濃度的比值)約為1，這意味著AZD3759幾乎都能到達腦內(nèi)。

I期臨床試驗BLOOM研究結(jié)果再次證實，入組患者中，AZD3759的Kpuu，CSF值能夠高達1.11，說明AZD3759自由地穿透血腦屏障，因此能夠有效治療發(fā)生中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）轉(zhuǎn)移的患者。

BLOOM研究是一項Ⅰ期臨床研究，主要探索AZD3759的劑量安全性和臨床適應證。該研究分為劑量爬坡階段和劑量擴展階段。

在劑量爬坡階段，確定300mg BID為最大耐受劑量。劑量遞增組中，29名患者均既往接受過EGFR-TKIs和化療，其中21名腦轉(zhuǎn)患者，52%的患者腦轉(zhuǎn)移病灶縮小，28%的患者腦轉(zhuǎn)移病灶部分緩解（其中3名已經(jīng)確認），2名患者（≥200mg BID）穩(wěn)定超過11個月。22名具有可評估的顱外病灶患者（其中5名EGFR T790M陽性），36%的患者顱外病灶縮小，僅有1名未經(jīng)確認的部分緩解。

在劑量擴展階段，考慮到藥物的長期應用，研究者選擇以200mg BID和300mg BID進行擴展研究。

共38例患者接受了AZD3759的治療，其中包括既往未接受過EGFR TKI治療的腦轉(zhuǎn)移（n=16）和腦膜轉(zhuǎn)移（n=4）患者，以及既往接受過EGFR TKI治療的腦膜轉(zhuǎn)移患者（n=18）。

在EGFR TKI初治的患者中，18例患者有可評估的CNS 靶病灶，顱內(nèi)ORR可達83%（15/18），顱外ORR可達72%（13/18）。在既往接受過EGFR TKI治療的腦膜轉(zhuǎn)移患者中，ORR可達到28%（5/18），疾病控制率（DCR）可達到78%（14/18）。

EGFR TKI初治腦轉(zhuǎn)移患者接受AZD3759治療后，其中位無進展生存期（PFS）可達14個月左右。

在藥物安全性方面，最常見的不良事件是胃腸道毒性和皮疹。大部分不良事件是可控的，能夠通過藥物劑量中斷或減量得到緩解。大部分不良事件為1級或2級，少數(shù)患者出現(xiàn)3級胃腸道毒性或皮疹。

值得注意的是，距BLOOM研究啟動已經(jīng)將近4年的時間了，目前仍有4例接受AZD3759治療的患者持續(xù)治療長達3年之久（仍在研究治療階段，未出現(xiàn)疾病進展），其中1例為腦膜轉(zhuǎn)移患者，3例為腦轉(zhuǎn)移患者。

目前，關(guān)于AZD3759的Ⅱ期/Ⅲ期隨機對照臨床研究也正在開展中，即EVEREST（AZD3759-003）研究，由吳一龍教授擔任全球PI，共四個國家和地區(qū)參與。在初治的EGFR突變陽性晚期NSCLC伴腦轉(zhuǎn)移患者中，將AZD3759和目前的標準一線EGFR TKI藥物進行頭對頭比較。432例患者按照1:1隨機分為試驗組和對照組。

預計2020年4月能夠完成全部432例患者的入組。在吳一龍教授的帶領(lǐng)下，對研究接受AZD3759 300mg BID作為初始治療劑量的患者將進行初步分析。

我們期待EVEREST（AZD3759-003）研究結(jié)果，為腦轉(zhuǎn)移患者提供有效的治療手段。