癌癥，是一種異常細(xì)胞失控病，根源在于細(xì)胞核里的染色體上的基因發(fā)生了突變，或缺失或重復(fù)或融合或變序，然后轉(zhuǎn)錄成了錯(cuò)誤蛋白，人體免疫系統(tǒng)又不能識(shí)別和撲殺，造成無(wú)限復(fù)制而產(chǎn)生腫瘤。

　　自然界野生的病毒，具有細(xì)胞核浸染性，能將自己的基因ＤＮＡ注入宿主的細(xì)胞核里，進(jìn)而與宿主的ＤＮＡ相結(jié)合，裂變中將宿主細(xì)胞搞崩潰，而病毒自身卻完成了復(fù)制，更多新產(chǎn)生的病毒，又可以去浸染新的宿主。

　　能浸染細(xì)胞核，從理論上講，病毒也可以搞崩潰癌細(xì)胞，產(chǎn)生溶瘤的效果。

　　世界上最早出現(xiàn)溶瘤病毒的報(bào)道，是一名子宮頸癌患者，感染狂犬病病毒后，腫瘤隨之消退。

醫(yī)學(xué)界很早就有利用病毒來(lái)進(jìn)攻腫瘤的設(shè)想和試驗(yàn)。其原理是：

在自然界找一些致病能力較弱的病毒，進(jìn)行基因改造，制成特殊的溶瘤病毒，利用靶細(xì)胞中抑癌基因的失活或缺陷，從而選擇性地感染腫瘤細(xì)胞，大量復(fù)制并最終摧毀腫瘤細(xì)胞。同時(shí)它還能激發(fā)免疫反應(yīng)，吸引更多免疫細(xì)胞來(lái)繼續(xù)殺死殘余癌細(xì)胞。

幾十年來(lái)，主要找到的病毒有：新城疫病毒、單純皰疹病毒-1、呼腸孤病毒、溶瘤腺病毒等 由嗜腫瘤特性而被用來(lái)改造成溶瘤病毒。對(duì)軟組織肉瘤來(lái)講，腺病毒是關(guān)注的重點(diǎn)。

既要能攻擊腫瘤，又不能去感染太多正常細(xì)胞，還能引發(fā)人體的免疫系統(tǒng)對(duì)腫瘤作出反應(yīng)，又不能讓免疫系統(tǒng)對(duì)病毒作出太大反應(yīng)，是個(gè)高難技術(shù)活。

溶瘤病毒治療腫瘤，關(guān)鍵技術(shù)指標(biāo)應(yīng)該有：

１、腫瘤的靶向性，

２、病毒的對(duì)人體的安全性，

３、觸發(fā)和增強(qiáng)人體對(duì)腫瘤的免疫反應(yīng)，

４、溶解腫瘤能力，

５、降低病毒引起的的人體免疫反應(yīng)，

６、病毒的利用效率等。

　　溶瘤病毒對(duì)小的腫瘤轉(zhuǎn)移灶很有效，但對(duì)原發(fā)的較大的腫瘤則效果較差，因?yàn)槠湎拗屏瞬《镜挠行U(kuò)散，應(yīng)用于臨床的溶瘤病毒治療也僅作為腫瘤常規(guī)治療方法如手術(shù)、放療、化療之外的輔助治療。近年來(lái)，免疫療法PD1與瘤內(nèi)注射溶瘤病毒相結(jié)合的方式，很多臨床正在展開(kāi)。

　　今日的《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》NEJM，發(fā)表了杜克大學(xué)癌癥研究所的成果：　

溶瘤病毒療法，顯著延長(zhǎng)了膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者的生命，這種病3年生存率只有4%，經(jīng)過(guò)病毒治療，猛增5倍，達(dá)到了21%。

　　這款由小兒麻痹癥病毒（脊髓灰質(zhì)炎病毒）特殊改造處理過(guò)后，不會(huì)致病，針對(duì)表達(dá)ＣＤ１５５的腫瘤細(xì)胞，進(jìn)行選擇性浸染和復(fù)制，最終可將腫瘤細(xì)胞裂解崩潰。

由于CD155在膠質(zhì)母細(xì)胞瘤中有高度表達(dá)，研究人員召集了包括史蒂芬妮在內(nèi)的６１名患者，在他們的頭骨上設(shè)置了導(dǎo)管，讓病毒得以直接進(jìn)入大腦，攻擊腫瘤，進(jìn)行1期臨床試驗(yàn)。

2011年，剛剛２０歲生日的史蒂芬妮還是一名護(hù)理專(zhuān)業(yè)的大學(xué)生，經(jīng)常犯頭痛病，對(duì)大腦的一次掃描，發(fā)現(xiàn)腦部有腫瘤，膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的惡性腫瘤，病情已進(jìn)入晚期，腫瘤已有網(wǎng)球大小。按照醫(yī)生要求，她進(jìn)行了手術(shù)。98%的腫瘤已經(jīng)被移除。為了控制病情，需要接受終身的放療和化療。

才一年時(shí)間，醫(yī)生發(fā)現(xiàn)，史蒂芬妮的腦瘤卷土重來(lái)。對(duì)于膠質(zhì)母細(xì)胞瘤而言，復(fù)發(fā)幾乎等于無(wú)藥可治。才20歲的少女，人生就只有幾個(gè)月時(shí)間。于是，她簽下生死協(xié)議，毅然入組。嘗試病毒治腦瘤。

這款病毒療法的作用機(jī)理

　　開(kāi)始時(shí)，效果并不樂(lè)觀(guān)：治療組的中位生存期是12.5個(gè)月，與11.3個(gè)月的歷史數(shù)據(jù)相差無(wú)幾。

　　但進(jìn)一步的分析，則揭示了這款病毒的潛力：在2年這個(gè)時(shí)間節(jié)點(diǎn)上，治療組的生存率是21%，已經(jīng)比歷史數(shù)據(jù)（14%）高出50%。

　　到了3年這個(gè)節(jié)點(diǎn)，治療組的生存率同樣為21%，歷史數(shù)據(jù)僅為4%。

該研究取得了出色的長(zhǎng)期生存率

　　“這就像許多免疫療法一樣，一些患者并不會(huì)得到緩解，但一旦患者出現(xiàn)緩解，就可能存活很久?！?/span>

　　作為首名接受治療的患者，史蒂芬妮幸運(yùn)地見(jiàn)證了奇跡的誕生：她腦顱里的腫瘤不斷縮小，在2014年，她的腫瘤徹底消失了。這個(gè)奇跡在知名電視節(jié)目《60 Minutes》上得到報(bào)道后，全美都知道了這款創(chuàng)新療法。

　　更重要的是，史蒂芬妮的奇跡可以復(fù)制。2016年，接受過(guò)這款病毒療法的23名患者里，有15名患者依舊存活，且有20%的患者生存期超過(guò)了3年。對(duì)于這些積極成果，美國(guó)FDA也在同年授予它突破性療法認(rèn)定，以加速它的研發(fā)進(jìn)程。

患者腦部腫瘤的縮小清晰可見(jiàn)

　　膠質(zhì)母細(xì)胞瘤是致命的疾病，在手術(shù)、放療、化療、以及靶向療法上取得了一系列進(jìn)展，按計(jì)劃，研究人員們計(jì)劃在2期臨床試驗(yàn)中，將這款病毒療法與現(xiàn)有的化療進(jìn)行組合，治療復(fù)發(fā)性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤?；颊叩恼心家呀?jīng)啟動(dòng)。

　　而對(duì)于已經(jīng)得到治療的患者來(lái)說(shuō)，他們的病情依舊得到了有效控制。幾年前生命之路眼看就要走到終點(diǎn)的史蒂芬妮，已經(jīng)完成了學(xué)業(yè)，如愿成為了一名護(hù)士。不久前，她也與男友邁入了婚姻的殿堂。

　　溶瘤病毒作為一種新興的抗腫瘤治療藥物，雖然暫時(shí)無(wú)法取代傳統(tǒng)治療方法，但是其為腫瘤治療提供了一種新興的治療方法。隨著基因工程技術(shù)的發(fā)展，人類(lèi)已經(jīng)能夠?qū)Σ《具M(jìn)行修改操作，目前，溶瘤病毒已經(jīng)發(fā)展到第三代溶瘤病毒，2015年10月，Amgen安進(jìn)公司的溶瘤病毒產(chǎn)品T-Vec正式上市，號(hào)稱(chēng)世界首個(gè)溶瘤病毒產(chǎn)品，標(biāo)志著溶瘤病毒技術(shù)已經(jīng)成熟，正式走向應(yīng)用。與此同時(shí)，大量的臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行。

　　PD1的藥企，默沙東公司，2018-2-2日以3.94億美元收購(gòu)了澳大利亞溶瘤病毒廠(chǎng)家Viralytics，其核心產(chǎn)品是克沙奇病毒A21制劑 Cavatak。這令人聯(lián)想到PD1未來(lái)聯(lián)用甚至升組版PD1，可能朝著溶瘤病毒方向。

　　溶瘤病毒藥物，通過(guò)選擇性感染腫瘤細(xì)胞/誘導(dǎo)免疫應(yīng)答/暴露腫瘤特異抗原等起效。腫瘤細(xì)胞為了獲得生存優(yōu)勢(shì)頻繁基因突變改動(dòng)細(xì)胞結(jié)構(gòu)，有時(shí)抵御病毒感染的機(jī)制被破壞了，相比正常細(xì)胞，腫瘤細(xì)胞更容易受到病毒襲擊，同時(shí)病毒侵入又會(huì)激活先天和后天免疫系統(tǒng)，殃及腫瘤細(xì)胞，而死亡腫瘤細(xì)胞崩解后會(huì)暴露腫瘤特異抗原，進(jìn)一步刺激免疫系統(tǒng)的殺瘤反應(yīng)。

　　克沙奇病毒A21制劑Cavatak，不僅產(chǎn)生較高應(yīng)答率，而且能誘導(dǎo)PD-L1表達(dá)，可能是吸引默沙東巨資收購(gòu)的吸引力所在，企望Cavatak誘發(fā)免疫反應(yīng)，與PD1形成協(xié)同效應(yīng)。斯坦福大學(xué)發(fā)現(xiàn)的TLR/CD47激動(dòng)劑組合在多個(gè)小鼠腫瘤模型產(chǎn)生高應(yīng)答率，引起廣泛興趣，藥企巨頭，紛紛收購(gòu)溶瘤病毒資產(chǎn)，輝瑞收購(gòu)Ignite，施貴寶出資5000萬(wàn)參股Psioxus的NG348，阿斯列康聯(lián)手Omnis，BI牽手Viratherapeutics等。聯(lián)合先天、后天免疫激活成為免疫療法的一個(gè)重要方向。