氨茶堿的毒性反應(yīng)，嚴(yán)重者可致患者迅速死亡，而常引起醫(yī)療糾紛。尸體解剖鑒定時(shí)如缺乏對氨茶堿毒性反應(yīng)的認(rèn)識，容易將其鑒定為自然疾病引起的猝死，從而忽視醫(yī)療處置過失的責(zé)任。為了引起同道的重視，現(xiàn)將我們鑒定的案例報(bào)告如下，并結(jié)合有關(guān)文獻(xiàn)簡要討論，供大家參考。

案例報(bào)告

例1_某男，1歲4個(gè)月。某女，4個(gè)月。均因痙攣性支氣管炎在當(dāng)?shù)剞r(nóng)村衛(wèi)生所治療。醫(yī)生各處以氨茶堿一支注射。而藥房誤將一支2ml含氨茶堿0.5g(25%)的注射液當(dāng)作0.5%發(fā)出。男孩靜脈推注10ml氨茶堿+40ml 25% GS后，3～4min即出現(xiàn)顏面潮紅、煩燥、出汗等中毒癥狀，未引起注意。在注射到25min時(shí)突然死亡。女孩肌注2ml 25%氨茶堿后，于次日上午也中毒死亡。

例2_某男，30歲，農(nóng)民。反復(fù)哮喘發(fā)作病史20多年，感冒時(shí)易發(fā)作，平時(shí)參加重體力勞動(dòng)如常人。某日因喘氣、呼吸困難、頭昏3天而自己走到一個(gè)體診所求醫(yī)。

據(jù)病歷載，當(dāng)時(shí)呈重病容、面色青紫、呼吸困難，查體37℃、P120/分、律齊、Bp110/70mmHg。聽診雙肺哮喘音，呼吸音弱，診斷為肺氣腫、哮喘和慢性支氣管炎。

青霉素皮試陰性后，即靜脈推注5% GS 20ml+0.25g氨茶堿2ml。接著靜脈輸抗菌素約8min，突感心里不適，口唇青紫加重，雙手發(fā)抖，醫(yī)生當(dāng)即靜脈推注副腎搶救無效，患者口吐白沫死亡。靜脈注射前患者曾噴腎上腺素溶液數(shù)次無效。家屬對醫(yī)生處治有疑問而申請尸檢。

尸檢病理診斷：

1.支氣管哮喘、肺氣腫、慢性支氣管炎并兩側(cè)胸膜廣泛粘連閉塞，肺內(nèi)小支氣管壁和腔內(nèi)粘液分泌物中多嗜酸性白細(xì)胞；

2.心臟輕度肥大，重330g，心室壁顯著增厚，左1.5cm、右0.9cm；

3.肝、脾、 腎、胰、胃腸、甲狀腺等淤血。

例3_某男，53歲，農(nóng)民。哮喘病史20年。某日上午因哮喘急性發(fā)作，在本村衛(wèi)生室肌注二針"解痙劑"(氨茶堿)，濃度及劑量不詳，在注射第二針時(shí)突然呼吸困難，經(jīng)注射呼吸三聯(lián)針搶救無效，迅速死亡。家屬懷疑用藥有誤，申請尸檢。

尸檢病理診斷：

1.兩肺氣腫，肺內(nèi)小支氣管壁內(nèi)較多嗜酸性白細(xì)胞浸潤；

2.脾淤血性腫大，重350g；

3.肝淤血、水腫、肝細(xì)胞點(diǎn)狀壞死；

4.心、腎、腎上腺淤血等。

例4_某男，23歲，工人。哮喘病史20年。某日晚以哮喘發(fā)作1天在某市立醫(yī)院就診，據(jù)病歷載：一般情況可，生命體征穩(wěn)定。聽診兩肺布滿干羅音，診斷支氣管哮喘，即給以0.25g氨茶堿、地塞米松10mg+50% GS 40ml靜脈推注。其間曾咽噴"哮喘靈"數(shù)次，靜注約8～9min尚未注完時(shí)，患者突然喘氣加重，全身紫紺，很快神志不清，口吐白沫。Bp 60/40mmHg、P 30/分、呼吸淺表，給以呼吸興奮劑等搶救無效死亡。家屬為查明死因而申請尸檢。

尸檢病理診斷：

1.雙肺氣腫、肺內(nèi)小支氣管痙攣、管壁及管腔粘液性分泌物內(nèi)多嗜酸性白細(xì)胞、 兩側(cè)胸膜輕度粘連；

2.左心室前壁外膜密集點(diǎn)狀出血、心肌間質(zhì)淤血；

3.腦淤血、水腫；

4.肝、脾、腎、腎上腺、胃腸淤血；

5.胰死后自溶。剩余的25ml靜注液經(jīng)市藥檢所化驗(yàn)，氨茶 堿、葡萄糖及地塞米松磷酸鈉定性陽性。

討論

氨茶堿(Aminophyline)是茶堿與已二胺的復(fù)合鹽，具有解痙、止喘、強(qiáng)心、利尿及興奮中樞的藥理作用，自1936年開始運(yùn)用于臨床以來，迄今仍是臨床治療支氣管哮喘急性發(fā)作的常用首先藥物［1］。由于其治療作用血濃度范圍窄，10～20mg/ml為合適治療濃度，超過20mg/ml時(shí)則中毒反應(yīng)逐漸增多，而且對氨茶堿作用的個(gè)體差異也較大［2］，因此因氨茶堿不良反應(yīng)致死的病例國內(nèi)外已有較多報(bào)告[3-6]，但法醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)上尚未見專題報(bào)道。

氨茶堿毒性反應(yīng)致死一般有三種情況：

1.藥物過量中毒：多見于小兒，如誤服或用藥過量。本文例1二名小兒所用劑量因濃度過高，分別為治療量的50倍和20倍。氨茶堿中毒致死劑量尚不明確，而且個(gè)體差異亦大。Soiffer分析33例5個(gè)月～6歲的中毒兒童，直腸內(nèi)給藥10～40mg/kg，口服83～90mg/kg，靜注6～7mg/kg，肌注17～28mg/kg可致中毒，甚至死亡［3］。

2.治療量所致中毒：多見于成人，絕大多數(shù)為靜脈注射時(shí)發(fā)生?？砂l(fā)生在注射過程中，或注射后2～5min，少數(shù)也可在注射后10min發(fā)生。突然發(fā)生高度呼吸困難或呼吸心跳驟停、痙攣或休克死亡。本文例2、3、4所用氨茶堿均為治療量，例2中毒發(fā)生在靜脈注射后2分鐘左右，例4發(fā)生在注射過程中。少數(shù)中毒反應(yīng)也可發(fā)生在肌注時(shí)，如例3。

3.過敏反應(yīng)：多為皮膚濕疹、紅斑樣藥疹、蕁麻疹或伴哮喘，嚴(yán)重者也可因過敏性休克而 死亡。但單純因過敏反應(yīng)而死亡者罕見。本文除例1為藥物過量外，例2、3、4均有20余年哮喘反復(fù)發(fā)作病史，多次用過氨茶堿，顯然不好用過敏性休克解釋死因。

關(guān)于靜脈注射治療劑量(一般0.25g)的氨茶堿為何能引起重度中毒反應(yīng)甚至死亡的機(jī)制和原因尚不清楚。一般認(rèn)為靜注速度過快是主要原因。如此可使氨茶堿在心臟和其它重要器官內(nèi)局部濃度過高，而引起心律失常、心室纖顫、呼吸抑制等而致死。

動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)，在靜注同樣濃度氨茶堿條件下，注射速度愈快，實(shí)驗(yàn)小鼠的死亡率愈高［7］。因此美國藥典規(guī)定氨茶堿僅供靜脈點(diǎn)滴。中國藥典1995年版也規(guī)定靜脈注射時(shí)先加50%GS 20～40ml稀釋到30～50ml，注射時(shí)間要在15～20min以上，例2和例4靜注時(shí)間均在8min左右，也說明靜注過快是引起治療量重度中毒和死亡的主要原因。

有人認(rèn)為藥物濃度也是一個(gè)因素，因此提出注射時(shí)要充分稀釋。例4用40ml GS稀釋仍發(fā)生死亡，看來濃度較高不是導(dǎo)致中毒反應(yīng)死亡的主要原因。嚴(yán)格掌握靜注的適應(yīng)癥也是預(yù)防中毒反應(yīng)的要點(diǎn)之一。心臟器質(zhì)性疾病(冠心病、肺心病等)、嚴(yán)重嘔吐、缺氧、甲亢、低血壓、血容量不足等患者都被認(rèn)為應(yīng)忌用氨茶堿靜注。

例2心臟雖然僅輕度肥大、重量增加，但心室壁顯著增厚，右心室壁達(dá)0.9cm，說明其已有肺心病的改變；例2和例4肺氣腫并兩肺與胸壁粘連，例2兩側(cè)胸膜腔完全閉塞；加上肺內(nèi)小支氣管痙攣或/和粘液分泌物增多，其缺氧狀態(tài)肯定明顯。

這些心、肺疾病使對氨茶堿的敏感性增高，對毒性反應(yīng)的耐受性減低。分析該2例心肺疾病促進(jìn)了死亡的發(fā)生。文獻(xiàn)介紹，氨茶堿不能與麻黃堿、腎上腺素、咖啡因、可拉明等同時(shí)使用，因?yàn)樗鼈冎g有協(xié)同作用，可加重氨茶堿的毒性。例2和例4在靜注氨茶堿前分別噴用過數(shù)次腎上腺素溶液和"哮喘靈"(腎上腺素?)噴劑，也可能此是該二例靜注氨茶堿迅速死亡的原因之一。

因氨茶堿毒性作用的死者，其死亡急驟，故尸檢時(shí)除其原有的疾病(如肺氣腫、哮喘、肺心病、慢性支氣管炎等)外，僅能檢見急性死亡的一般征象，各器官普遍淤血。即使如此，也不能輕視系統(tǒng)尸檢的意義。通過尸檢有利于排除或與其它可能引起猝死的器官病變相鑒別。

心血氨茶堿濃度的定量檢測，也有助于判斷是否確系氨茶堿中毒的鑒定，但要注意個(gè)體差異性。靜注導(dǎo)致氨茶堿嚴(yán)重毒性反應(yīng)而死亡，從而引起醫(yī)療糾紛并非少見，其發(fā)生往往與醫(yī)生缺乏這方面的醫(yī)學(xué)知識和經(jīng)驗(yàn)有關(guān)，屬于醫(yī)療過程中能夠預(yù)料和可以避免的并發(fā)癥，雖然其發(fā)生也許存在某些過敏或類過敏反應(yīng)的因素，但其本質(zhì)是醫(yī)療過失或醫(yī)療事故，而真正氨茶堿過敏反應(yīng)性休克死亡是罕見的。

以往我們由于對此缺乏認(rèn)識，也曾錯(cuò)誤將其鑒定為疾病死亡。據(jù)我們所知，大多數(shù)法醫(yī)病理工作者還沒有清楚認(rèn)識靜注氨茶堿的嚴(yán)重危害為醫(yī)療過失的一種死因。請同行提高對其危害的認(rèn)識，減少鑒定失誤。