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【作者簡(jiǎn)介】徐德忠，無(wú)錫人，先后于北京醫(yī)科大學(xué)本科和流行病學(xué)專業(yè)研究生（1968年）畢業(yè)；現(xiàn)任軍事預(yù)防醫(yī)學(xué)學(xué)院軍隊(duì)流行病學(xué)教研室教授和INCLEN CEU主任、博士生導(dǎo)師，享受政府特殊津貼，在職專業(yè)技術(shù)二級(jí)。 為全國(guó)著名流行病學(xué)專家，全軍學(xué)術(shù)帶頭人，曾任衛(wèi)生部非典疫情分析專家組組長(zhǎng)、中華臨床流行病學(xué)會(huì)副主任委員,全軍流行病學(xué)專業(yè)委員會(huì)主任委員與顧問(wèn)等學(xué)術(shù)職務(wù)。 SARS_CoV非自然起源作者：徐德忠 孫慧敏 譚雅慧 來(lái)源：《醫(yī)學(xué)爭(zhēng)鳴》2013年第4期
我們?cè)趪?guó)際上首次闡明了SARS CoV的起源，并判明自然界根本不存在其直接祖先和貯存宿主，因其流行后不久在自然界和人群中消失，故將SARS CoV謂之“過(guò)客病毒”（passenger virus）[1]。過(guò)去10年中，國(guó)內(nèi)外無(wú)數(shù)學(xué)者對(duì)其基因結(jié)構(gòu)及其變異與跨宿主進(jìn)化進(jìn)行了全面深入的研究，終未發(fā)現(xiàn)其真正起源[2-4]。我們認(rèn)為，其原因主要是這些研究者多來(lái)自實(shí)驗(yàn)醫(yī)學(xué)領(lǐng)域，未從宏觀和微觀結(jié)合上，未從同一疾病發(fā)展前后歷史比較上和多病種相互比較上，以及未在創(chuàng)新思路上探討SARS CoV起源的實(shí)質(zhì)[1]。在此，我們認(rèn)為，SARS CoV由Bt-SLCoV經(jīng)“非尋常（如基因改造）進(jìn)化（unnatural evolution，UE）”方式產(chǎn)生[1]。這實(shí)際上反映出人類已進(jìn)入經(jīng)基因改造技術(shù)等方式將某些低級(jí)野生動(dòng)物病毒制成“新型人工病毒”并引起一國(guó)或多國(guó)乃至全球性流行的時(shí)代。故應(yīng)引起科學(xué)家和公眾的足夠重視。為此，我們將從流行病學(xué)異乎尋常之分布和臨床特征的明顯反常角度，進(jìn)一步詳細(xì)闡明SARS CoV之非自然（基因改造）起源。 欲從流行病學(xué)上區(qū)分傳染病的自然流行或非自然流行，也即區(qū)分是生物武器抑或自然界病原體致人或動(dòng)物群體之流行，其策略為鑒別傳染病的分布是否符合該病的自然史。我軍已用和仍將用此基本原則對(duì)待敵方的生物戰(zhàn)（以往謂細(xì)菌戰(zhàn)）。因?yàn)閭魅静〉姆植迹ㄒ嗫煞Q流行特征）為病原體及其進(jìn)化，傳染源即攜帶并能排出該病原體且使易感者受染之宿主、傳播途徑、易感人群三環(huán)節(jié)以及自然和社會(huì)環(huán)境二因素相互作用的結(jié)果，故若病原體起源不同，傳播途徑或釋放病原體方式不同，必然致傳染病的分布不同。流行病學(xué)專家可按透過(guò)現(xiàn)象看本質(zhì)的哲學(xué)思維，判斷病原體的真正起源和傳播或釋放方式。 1、廣東2002～2003年3個(gè)流行期間病例分布、傳播方式和臨床表現(xiàn)差異顯著且反常 2002-11-16我國(guó)佛山發(fā)現(xiàn)第1例SARS患者，至2003-01-31兩個(gè)半月中發(fā)病194例，分散在6個(gè)市區(qū)，傳播慢，癥狀較輕，病死率低；而其后2、3兩個(gè)月共發(fā)病1037例，主要集中在廣州（圖1，2）[5-6]，且為醫(yī)院—家庭爆發(fā)模式，病情危重，出現(xiàn)較多超級(jí)傳播者；并于2月下旬分別傳至香港和北京，再擴(kuò)散至東南亞和美歐諸國(guó)。值得一提的是，2003年4月中旬至5月初，每天SARS發(fā)病數(shù)達(dá)100～200例以上，但至2003-06-03即再無(wú)發(fā)病報(bào)告；當(dāng)年7月后，除2003-12～2004-01廣州爆發(fā)4例輕型病例和實(shí)驗(yàn)室感染病例外，近10年未見(jiàn)發(fā)病。此種流行規(guī)律和模式及其臨床特征變化，在人類傳染病史上尚無(wú)先例。
圖1 廣東省2002-11～2003-02SARS發(fā)病時(shí)間和地區(qū)分布[5] 
圖2 廣東省SARS流行早期的地區(qū)分布[5] 更耐人尋味的是，SARS在廣東省流行早中期的地區(qū)分布特點(diǎn)，《Science》雜志對(duì)此作了專門敘述：自2002-11-16第1例至2003-03-10東莞出現(xiàn)的指示病例期間（即中國(guó)內(nèi)陸3個(gè)流行階段中的早期至晚期之初），廣東省的病例均發(fā)生在廣州西面和南面的深圳市，其余地區(qū)均無(wú)病例（圖1，2）；對(duì)于河源的發(fā)病，論文特別加以說(shuō)明：其指示病例在深圳受染，當(dāng)?shù)責(zé)o患者[5]。此種畸形地區(qū)分布發(fā)人深思：因?yàn)閺V州東面和北面城市在社會(huì)與自然環(huán)境等方面與西面和南面無(wú)明顯差別。該文作者當(dāng)時(shí)做如下解釋：由于20世紀(jì)70年代初，珠江流域經(jīng)濟(jì)發(fā)展，居民飲食習(xí)慣改變，開(kāi)始引進(jìn)外來(lái)動(dòng)物食品[5]。這似有一定道理，但卻不能說(shuō)明以下問(wèn)題：①吃果子貍等習(xí)慣已數(shù)十年，但為何2002年才發(fā)生流行；②此習(xí)慣在廣州周邊均如此，為何流行早中期僅局限于廣州的西面和南面；③能分離出SARS CoV的果子貍（圖2）僅在廣州和深圳兩市的野生動(dòng)物市場(chǎng)，而周邊農(nóng)村飼養(yǎng)場(chǎng)和其他省區(qū)均無(wú)[6-9]。因此，反映此種奇怪分布（外在表現(xiàn)）很可能的深層次原因（內(nèi)部本質(zhì)）是果子貍的受染和（或）受染的果子貍輸入，即傳染來(lái)源引入動(dòng)物界和（或）人群是非自然的，簡(jiǎn)言之是人為的。此與我們之前指出的SARS CoV“逆向進(jìn)化”過(guò)程相吻合[1]。 2、2003～2004年廣州爆發(fā)流行的SARS臨床特點(diǎn)及隨后實(shí)驗(yàn)室感染與2002～2003年流行均截然不同 如上所述，2002～2003年SARS的流行分別在各國(guó)于2003年6~7月嘎然而止，但2003年底至次年初在廣州爆發(fā)。4名病例相互無(wú)接觸史呈散發(fā)狀態(tài)，但其中3例在病前一個(gè)潛伏期內(nèi)均有果子貍暴露史，1例病前有鼠暴露史[7]。令人驚異的是，該4名病例病情輕，均痊愈出院，發(fā)病到出院時(shí)間為22d左右，出院后預(yù)后好，且257名接觸者（其中密切接觸者113人）無(wú)一發(fā)病。Song等[2]指出，這次廣州爆發(fā)病例分離出的SARS CoV，除了系統(tǒng)發(fā)生樹和2002～2003年流行的有一定區(qū)別外，其ORF1a基因nt.6295突變，導(dǎo)致ORF1ansp3的CDS（coding sequence），即SUD（SARS-CoV unique domain）出現(xiàn)了一個(gè)終止密碼子，而后者可能參與調(diào)節(jié)病毒復(fù)制或抵抗受感染宿主的免疫反應(yīng)。可見(jiàn)，此變異和病情輕，無(wú)續(xù)發(fā)有關(guān)。由此，Song等推斷這次爆發(fā)是一次獨(dú)立的（進(jìn)化）事件。但我們不完全同意此觀點(diǎn)。誠(chéng)然爆發(fā)病情輕無(wú)續(xù)發(fā)與ORF1a基因nt.6295突變有關(guān)，而其并非孤立事件。這是SARS CoV進(jìn)入人群后發(fā)生的一系列“逆向進(jìn)化”過(guò)程之延續(xù)[1]，故尚不能確定其為一次獨(dú)立的（進(jìn)化）事件，甚至很可能是全球SARS流行的收尾。在流行病學(xué)上，分析流行或爆發(fā)原因或機(jī)制時(shí)很重視佐證，其作用猶如司法案件證據(jù)鏈中重要甚至關(guān)鍵環(huán)節(jié)。2004-03-25至4月末，我國(guó)突然發(fā)生一起實(shí)驗(yàn)室感染事件，在北京和安徽共確診9例患者，死亡1例。后來(lái)也有續(xù)發(fā)和超級(jí)傳播者：護(hù)理首例患者的一位護(hù)士傳播5例（圖3）[10-11]?？梢?jiàn)其傳播力強(qiáng)，流行強(qiáng)度大，病情危重，病死率（1/9）高。其流行病學(xué)特征和臨床表現(xiàn)與同年1月廣州爆發(fā)的SARS明顯有別，卻與2002～2003年的流行非常一致。從SARS流行過(guò)程看，這起實(shí)驗(yàn)室感染既非2002～2003年SARS流行之延續(xù)，也與之前3月發(fā)生的廣州SARS爆發(fā)無(wú)關(guān)，應(yīng)是獨(dú)立的，因暴露于含SARS CoV之實(shí)驗(yàn)材料感染所致爆發(fā)。更有甚者，其分離的病毒和貯存于實(shí)驗(yàn)室內(nèi)2003年上半年流行毒株的特性相同?？梢?jiàn)，2003年底至2004年初人和貍?cè)篠ARS CoV基因已“逆向進(jìn)化”，所致病例癥狀輕，傳播力弱，較2002～2003年已有明顯區(qū)別[1]；而這次實(shí)驗(yàn)室感染病例的流行病學(xué)與臨床特點(diǎn)及其病毒特性卻仍與2002～2003年相同，其惟一的原因是：致實(shí)驗(yàn)室爆發(fā)的SARS CoV貯存于實(shí)驗(yàn)室，未經(jīng)人群傳播中“逆向進(jìn)化”。這又從另一方面證實(shí)，SARS CoV為非自然（基因改造）產(chǎn)生而進(jìn)入人群后存在“逆向進(jìn)化”。故這次實(shí)驗(yàn)室感染偶發(fā)事件不僅為解釋全球SARS流行的整個(gè)過(guò)程，而且也為SARS CoV“逆向進(jìn)化”提供了有力的佐證。
圖3 2004-03～04我國(guó)北京地區(qū)SARS實(shí)驗(yàn)室感染病例時(shí)間分布和傳播關(guān)系[11] 3、作為特定傳染源（傳播媒介動(dòng)物）——受染果子貍分布非常奇特 傳染病的分布為病原體及其進(jìn)化、三環(huán)節(jié)和二因素相互作用所致。我們前面已述SARS整個(gè)流行過(guò)程分布異常情況、最早發(fā)病的地區(qū)廣東分布異常情況、傳播力和臨床病情兩極化演變異常情況以及實(shí)驗(yàn)室爆發(fā)佐證情況，現(xiàn)討論三環(huán)節(jié)中第一、二環(huán)節(jié)即作為傳染源和（或）傳播媒介的動(dòng)物分布異常情況。自2003-05在果子貍等動(dòng)物中分離到SARS CoV之后[12]，起初很多學(xué)者相信果子貍是SARS的傳染源（source of infection），甚至貯存宿主（reservoir），可能為整個(gè)流行的動(dòng)物起源；繼后許多事實(shí)又將其否定。這些研究者長(zhǎng)期致力于在中國(guó)內(nèi)陸、中國(guó)香港和東南亞甚至其他洲的蝙蝠中尋找SARS CoV的起源和貯存宿主。然而，國(guó)內(nèi)傳染源被嚴(yán)格定義為：攜帶并能將病原體排出體外使易感者受染的人和動(dòng)物。因此，受染的果子貍符合此定義。但實(shí)質(zhì)上，從整個(gè)流行過(guò)程和果子貍分布來(lái)看，其和其他人獸共患病作為傳染源的動(dòng)物不同。果子貍僅在非常特定的狀態(tài)，即市場(chǎng)飼養(yǎng)中且某一時(shí)段內(nèi)才具傳染源之作用。故為區(qū)別，我們暫稱果子貍為SARS“特定傳染源（peculiar source of infection）”。當(dāng)然，若將果子貍作為SARS CoV傳播媒介動(dòng)物，應(yīng)該是毫無(wú)疑問(wèn)的，但其絕不是貯存宿主。在此，為定位果子貍在SARS流行中的作用，我們特別指出，對(duì)傳染病流行病學(xué)理論的表述，在我國(guó)和西方有許多不同之處。如西方將傳染源和貯存宿主混用，認(rèn)為兩者作用相同、定義一致，且更常用“reservoir”表述傳染源，而我國(guó)將這兩個(gè)名詞做了明確區(qū)別，即貯存宿主為疫區(qū)內(nèi)能世代保存該傳染病病原體并維持傳播與流行的動(dòng)物和人。按此說(shuō)來(lái)，貯存宿主為傳染源，而傳染源并非定為貯存宿主。因此，我國(guó)傳染病和流行病學(xué)理論優(yōu)于西方。事實(shí)上，我國(guó)能在解放后10多年時(shí)間內(nèi)，取得防控甚至基本消除五大寄生蟲病等流行廣泛、危害極甚的重要傳染病，上述理論的指導(dǎo)起到了關(guān)鍵作用。 國(guó)內(nèi)外研究者對(duì)如此重要的傳播環(huán)節(jié)進(jìn)行了大量細(xì)致的調(diào)查研究工作，同時(shí)對(duì)我國(guó)內(nèi)陸攜帶SARS CoV和受染果子貍的分布亦做過(guò)許多研究，其中兩次研究結(jié)果發(fā)表在國(guó)際雜志上[9，13-14]。兩次的研究結(jié)果比較一致，并發(fā)現(xiàn)非常奇特的狀態(tài)，即果子貍均集中于深圳和廣州的活動(dòng)物市場(chǎng)（live-animal market）或野生動(dòng)物市場(chǎng)，且主要在廣州新源動(dòng)物（Xinyuan animal market）市場(chǎng)。Kan等[13]2004-01在新源市場(chǎng)內(nèi)，從4個(gè)商貿(mào)區(qū)18個(gè)攤位隨機(jī)抽取91只果子貍（Paguma larvata）、15只貉（Nyctereutes procyonoides）以及24份外環(huán)境標(biāo)本，并于同年1～9月在國(guó)內(nèi)和廣東牲畜貿(mào)易大于80%的其他省份且供應(yīng)新源動(dòng)物市場(chǎng)的農(nóng)場(chǎng)收集標(biāo)本，一般每省兩個(gè)，共計(jì)25個(gè)農(nóng)場(chǎng)1107只果子貍。結(jié)果令人驚異，新源市場(chǎng)91只果子貍、15只貉SARS CoV均陽(yáng)性；24份外環(huán)境標(biāo)本中22份陽(yáng)性；而其他省份1107個(gè)標(biāo)本均陰性，地區(qū)分布結(jié)果竟如此截然不同。在論文報(bào)道中，也能找到此結(jié)論正確性的有力佐證。Kan等[13]發(fā)現(xiàn)一個(gè)農(nóng)場(chǎng)主送至新源市場(chǎng)的17只果子貍，SARS CoV均陽(yáng)性，而其位于河南省農(nóng)場(chǎng)所有的果子貍（169只）均陰性。因而，學(xué)者們均認(rèn)為，動(dòng)物市場(chǎng)尤其是新源市場(chǎng)是SARS傳染來(lái)源，而非果子貍飼養(yǎng)農(nóng)場(chǎng)，即便是廣東省內(nèi)離廣州很近的飼養(yǎng)場(chǎng)亦是如此。 遺憾的是，研究者再未進(jìn)行深層次的思考：①為何和其他人獸共患病不同，動(dòng)物傳染源不是出于荒地、山林和農(nóng)田等自然疫源地？②受染果子貍的來(lái)源均為動(dòng)物市場(chǎng)，卻非長(zhǎng)期且群居的飼養(yǎng)農(nóng)場(chǎng)？（有人指出這是因市場(chǎng)動(dòng)物種類多且籠內(nèi)密度高，但深思之，此理由難以完全解釋。）③為何發(fā)現(xiàn)受染果子貍的動(dòng)物市場(chǎng)僅為兩個(gè)（深圳和廣州新源市場(chǎng)）？④為何動(dòng)物市場(chǎng)受染果子貍僅在2002～2004年發(fā)現(xiàn)？⑤為何深圳和廣州兩個(gè)動(dòng)物市場(chǎng)的位置和上述第1點(diǎn)中流行早中期病例均在廣州西面和南面的分布十分吻合（圖2）？⑥此類動(dòng)物市場(chǎng)是否僅深圳和廣州有？?jī)H中國(guó)大陸有？ 可見(jiàn)，如此多的“特殊”、“為何”、“是否”等，應(yīng)該考慮到公眾和學(xué)者均不會(huì)也不想但現(xiàn)實(shí)又不得不面對(duì)的問(wèn)題：SARS CoV與既往新發(fā)傳染病尤其是人獸共患病有著異乎尋常的不同之處，即SARS CoV非自然地引入。在此值得提一事實(shí)，Xu等[6]進(jìn)行流行病學(xué)研究時(shí)，發(fā)現(xiàn)我國(guó)廣西的指示病例是位野生動(dòng)物貿(mào)易商的司機(jī)，而這位貿(mào)易商將我國(guó)廣西等其他省份甚至越南的野生動(dòng)物供應(yīng)到我國(guó)廣東動(dòng)物市場(chǎng)。由此可見(jiàn)，廣東動(dòng)物市場(chǎng)來(lái)往的渠道十分雜亂，甚至可以直通國(guó)外，是否可以推測(cè)這為“SARS CoV非自然地引入”提供了可乘之機(jī)。 綜上所述，我們歸結(jié)或強(qiáng)調(diào)兩點(diǎn)：①我們通過(guò)比較人類傳染病流行病學(xué)和臨床的自然史，從3方面分析了SARS流行病學(xué)和臨床特征的明顯反常，為SARS CoV非自然（基因改造）起源之說(shuō)提供了科學(xué)依據(jù)。有關(guān)SARS CoV基因突變與分子進(jìn)化之逆向進(jìn)化和其非自然（基因改造）起源的詳細(xì)內(nèi)容將另文發(fā)表。②SARS CoV非自然（基因改造）起源實(shí)際上意味著人類已進(jìn)入經(jīng)“新型人工病毒”致全球性流行的時(shí)代，故應(yīng)群起應(yīng)對(duì)，切勿掉以輕心。
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