近日，Dafna Bar-Sagi領(lǐng)導(dǎo)的研究團隊在Cancer Research上，發(fā)表了一篇題為《Tumor Cell-Derived IL-1β Promotes Desmoplasia and Immune Suppression in Pancreatic Cancer》的文章中，發(fā)現(xiàn)了胰腺癌的防御機制，并為這種“最難治療的”癌癥提出了一種新的治療策略。

RAS基因突變一直是讓人頭疼的基因突變，因為其在不同腫瘤中的突變頻率很高，RAS包括KRAS，NRAS和HRAS。RAS基因突變在胰腺癌、結(jié)直腸癌、多發(fā)性骨髓瘤及NSCLC中比較常見，其中在胰腺癌中占比為97.7%。

胰腺導(dǎo)管腺癌（PDA）是一類致命的惡性腫瘤，多數(shù)是由KRAS信號通路驅(qū)動導(dǎo)致的。紐約大學(xué)朗格尼醫(yī)學(xué)中心首席科學(xué)家Dafna Bar-Sagi博士，作為最早研究RAS基因突變的科研人員之一，于8日發(fā)表的文章中，證明了PDA腫瘤細(xì)胞衍生的促炎細(xì)胞因子白介素-1β（IL-1β）對于建立促PDA腫瘤生長的微環(huán)境至關(guān)重要，它通過各種方式降低了腫瘤附近的免疫系統(tǒng)。

最重要的是癌細(xì)胞衍生的IL-1β能夠幫助激活胰腺星狀細(xì)胞(PSC)，而激活的PSC能夠大量分泌膠原纖維，膠原纖維保護(hù)腫瘤免受T細(xì)胞的攻擊?！?strong>這是一堵圍繞著腫瘤而建的墻，禁止免疫細(xì)胞通行?！痹撗芯康耐ㄓ嵶髡逥afna Bar-Sagi這樣形容。

Dafna Bar-Sagi表示這堵墻幫助了腫瘤逃避人體自然免疫系統(tǒng)的攻擊，使得PD-1的免疫檢查點療法在胰腺癌中全部失敗，正如目前臨床試驗觀察到的那樣。因為如果免疫細(xì)胞不能進(jìn)入腫瘤，那么PD-1療法將不會起作用。

Dafna Bar-Sagi團隊在基于此次研究中，提出如果使用抗IL-1β藥物和PD-1藥物聯(lián)合使用，會不會有效果。研究團隊設(shè)計了一個小鼠實驗，首先，研究人員將一種與TLR4受體結(jié)合的配體插入到腫瘤細(xì)胞培養(yǎng)，腫瘤細(xì)胞便開始產(chǎn)生IL-1β，然后給RAS陽性小鼠使用諾華的canakinumab和PD-1藥物，結(jié)果發(fā)現(xiàn)小鼠腫瘤減少32%。

canakinumb是一種全人源化IgGκ單克隆抗體，同時是一種選擇性IL-1β 抑制劑，對IL-1β具有高親和力和特異性，可靶向抑制腫瘤相關(guān)炎癥反應(yīng)并減少免疫抑制，是新型抑制腫瘤炎性反應(yīng)抑制劑（Tumor-promoting inhibitor, TPI）。2019 ESMO ASIA大會上，諾華公布了canakinumab用于肺癌一線的研究設(shè)計方案后，canakinumb從此加入抗腫瘤治療藥物的行列。

賓夕法尼亞大學(xué)醫(yī)學(xué)院免疫學(xué)助理教授Gregory Beatty雖然并未參與這項研究，但是他表示：“克服胰腺癌免疫抵抗的方法至關(guān)重要，IL-1β是一種新型靶標(biāo)。這項研究不僅適用于胰腺癌，而且可能適用于其他惡性腫瘤?！?/p>

目前，除了諾華的canakinumb，還有其它公司都已經(jīng)擁有了白介素抗體，當(dāng)然PD-1抗體也不在少數(shù)。該研究論文擁有足夠的治療意義，將引燃人們的興趣。Kwok-Kin Wong這樣表示。

胰腺癌是一種惡性程度很高的消化道腫瘤，具有“難發(fā)現(xiàn)、難治療、易轉(zhuǎn)移”的特點，其發(fā)病率和死亡率近年來明顯上升。5年生存率<1%，中位生存期不到20個月，如果出現(xiàn)轉(zhuǎn)移，生存期不到半年，是預(yù)后最差的惡性腫瘤之一。由于胰腺解剖位置比較深且神經(jīng)不豐富，即便出現(xiàn)疼痛、上腹部飽脹等不適，由于缺乏典型癥狀，常會和胃病混淆干擾診斷，因此胰腺癌早期的確診率不高，一般當(dāng)增大的腫瘤壓迫到了周圍神經(jīng)引起劇烈疼痛時才會被發(fā)現(xiàn)，而此時大多已經(jīng)到了晚期。

盡管胰腺癌治療手段較多，但由于疾病惡性程度太高，總體療效并不那么滿意，手術(shù)治療死亡率較高且治愈率很低。更糟糕的是，目前臨床試驗已經(jīng)證實，常規(guī)的免疫檢查點抑制劑單藥治療胰腺癌幾乎無效，多藥聯(lián)合的策略以及CAT-T細(xì)胞療法也在嘗試在這一適應(yīng)癥上取得一些進(jìn)展。

2018年3月，TNK Therapeutics公布了靶向CEA抗原的CAR-T在晚期胰腺癌、肺癌和腸癌中的臨床試驗結(jié)果，結(jié)果顯示入組的胰腺癌患者7個月時存活，IV期胰腺腺癌患者在經(jīng)歷三次CAR-T HAI后，11個月后，PET掃描中沒有發(fā)現(xiàn)肝轉(zhuǎn)移的證據(jù)。

2018年7月，貝勒醫(yī)學(xué)院在《Cancer Discovery》期刊上發(fā)表了其三靶點CAR-T治療胰腺癌的最新結(jié)果，該團隊作者在胰腺癌小鼠模型中，展示了T細(xì)胞如何通過受體來識別PSCA、TGFβ以及IL4，分析了不同CAR-T細(xì)胞胞內(nèi)的生理活動，包括活化、協(xié)同刺激、細(xì)胞因子分泌的變化以及如何有選擇性地在腫瘤部位產(chǎn)生強有力的抗腫瘤效果。

2018年9月，悉尼新南威爾士大學(xué)和加利福尼亞生物醫(yī)學(xué)研究所的研究團隊在學(xué)術(shù)期刊Gut上發(fā)布了一項研究進(jìn)展：新型CAR-T細(xì)胞注射到胰腺癌小鼠體內(nèi)后，能夠找到并識別所有的癌細(xì)胞，通過表面標(biāo)記物粘附上它們，隨后破壞癌細(xì)胞。治療效果非常顯著，所有小鼠的癌細(xì)胞完全消失，包括已經(jīng)擴散到肝臟和肺部的癌細(xì)胞。

2019年1月，諾獎得主Padmanee Sharma作為通訊作者發(fā)表在PNAS的研究論文中，研究團隊發(fā)現(xiàn)免疫檢查點VISTA可能是有效治療胰腺癌患者的相關(guān)免疫治療靶點。

2019年4月，2019 AACR年會上，上海吉倍生物技術(shù)公司（Genbase）展示了其用于治療胃癌/胰腺癌和實體瘤的創(chuàng)新藥物的研究成果，該公司開發(fā)了一種新抗體，在胃癌和胰腺癌中的臨床實驗中，較穩(wěn)定，具有相當(dāng)?shù)挠H和力。

2019年7月，由來自休斯頓衛(wèi)理公會癌癥中心的Stephen T.C. Wong博士和德克薩斯大學(xué)安德森癌癥中心的Samuel Mok博士共同發(fā)表在《臨床癌癥研究》上的一篇研究論文表示，他們開發(fā)了一種靶向MFAP 5的單抗，并在卵巢癌和胰腺癌小鼠模型中發(fā)現(xiàn)，阻斷MFAP5可以提高傳統(tǒng)化療的效果，抑制卵巢癌和胰腺癌的腫瘤生長，并抑制小鼠這兩種癌癥的進(jìn)展。

2019年7月，冷泉港實驗室（CSHL）在《癌癥發(fā)現(xiàn)》雜志上發(fā)表了一篇文章，描述了在胰腺癌中，可以通過抑制NIX通路，來阻止癌細(xì)胞獲取能量的方式抑制癌細(xì)胞的增殖。

2019年7月，2019 AACR會議上，Marker公司公布了Multi TAA T細(xì)胞療法針對胰腺癌的I/II期臨床試驗數(shù)據(jù)，通過對切除腫瘤的相關(guān)分析發(fā)現(xiàn)，MultiTAA T細(xì)胞數(shù)量顯著增加，注入的Multi TAA 細(xì)胞明顯浸潤擴張，表位廣泛擴散，內(nèi)源性針對其他腫瘤特異性抗原的T細(xì)胞明顯增多。腫瘤反應(yīng)性T細(xì)胞與臨床益處相關(guān)。

2019年12月26日，OBI Pharma的ADC藥物OBI-999“孤兒藥”獲得FDA“孤兒藥”稱號，用于治療胰腺癌。OBI-999是一種新型、首創(chuàng)（first-in-class）的ADC藥物，選擇性靶向糖脂抗原Globo H，這是一種在多達(dá)15種上皮癌癥中表達(dá)的抗原。在多種類型腫瘤（胰腺、肺、胃和乳腺）的臨床前異種移植動物模型中，OBI-999在各種劑量下均顯著縮小了腫瘤體積。在臨床前單劑量和重復(fù)劑量毒理學(xué)研究中，OBI-999的耐受性良好，并顯示出良好的安全性。