如何攻破乳腺癌內分泌治療耐藥？大咖為您解答

懸壺妙手 2019-12-18

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乳腺癌內分泌治療的未來和挑戰(zhàn)！

內分泌治療是雌激素受體陽性(ER+)乳腺癌的主要治療手段，但是大部分患者可能對內分泌治療產(chǎn)生原發(fā)性和繼發(fā)性耐藥。因此，開發(fā)有效的治療方案以延長或恢復其對內分泌治療的敏感性對晚期ER+乳腺癌患者至關重要。在12月10日至14日舉行的圣安東尼奧乳腺癌研討會（SABCS）上，與會專家探討了乳腺癌內分泌治療的未來前景和目前面臨挑戰(zhàn)。

隨著晚期乳腺癌治療的發(fā)展，針對ER+乳腺癌患者，近幾十年開展了大量的研究，其治療藥物也越來越多，從1977年他莫昔芬登陸美國市場，到如今的雌激素受體拮抗劑氟維司群的上市，再到首個PI3K抑制劑Alpelisib的獲批，使得越來越多的ER+乳腺癌患者從中獲益。

聯(lián)合治療讓CDK4/6抑制劑更有效

乳腺癌的發(fā)生與細胞周期的調控密切相關，尤其在ER+乳腺癌中。細胞周期蛋白依賴性激酶4和6（CDK4/6）信號通路可促進腫瘤細胞周期的持續(xù)運轉，加速細胞生長。CDK4/6抑制劑有效地阻止腫瘤細胞從G1期進展到S期。CDK4/6抑制劑聯(lián)合內分泌治療可以有效改善復發(fā)轉移性乳腺癌(MBC)患者的總生存期（OS）。

PALOMA-2研究非常重要，它是第一個證實CDK4/6抑制劑能夠延長患者生存期的Ⅲ期臨床研究，也是第一個將HR+晚期乳腺癌患者的中位無進展生存期（PFS）延長超過2年的Ⅲ期臨床研究。

而另一項Ⅲ期臨床研究MONALEESA-2表明，無論PIK3CA或TP53突變狀態(tài)、Rb、Ki67或p16蛋白質總表達、CDKN2A、CCND1、ESR1的mRNA水平如何，CDK4/6抑制劑ribociclib均可獲益。

Ⅲ期研究MONARCH2則探索了氟維司群聯(lián)合Abemaciclib用于內分泌治療耐藥后的HR+/HER2-的晚期乳腺癌患者的療效。結果顯示，Abemaciclib+氟維司群組患者相比安慰劑組可顯著延長PFS。

而另一個Ⅲ期研究PALOMA3評估了CDK4/6抑制劑哌柏西利+聯(lián)合氟維司群方案用于內分泌耐藥后HR+/HER2-晚期乳腺癌患者。結果顯示。在ITT人群中，哌柏西利+氟維司群相比安慰劑+氟維司群組，可顯著延長患者PFS（9.5 vs 4.6個月，P<0.001）。

CDK4/6抑制劑是ER+MBC一線、二線的標準用藥，自批準以來在全球的普及率非常高。但是，盡管CDK4/6抑制劑對ER+MBC有一定的效果，但有些患者還是發(fā)生了疾病進展。

因此，人們進行了新的探索，在CDK4/6抑制劑的基礎上，聯(lián)合了免疫治療。目前已經(jīng)開展了Ⅱ期PACE研究，在既往CDK4/6抑制劑聯(lián)合內分泌治療進展后的患者中，采用CDK4/6抑制劑聯(lián)合免疫治療，顯示了CDK4/6抑制劑與免疫治療的協(xié)同作用。相信未來CDK4/6抑制劑聯(lián)合免疫治療的前景會非常廣闊。

如何攻破內分泌治療耐藥？

根據(jù)臨床耐藥模式的不同，可將內分泌治療耐藥分為原發(fā)性耐藥和繼發(fā)性耐藥，如何進一步提高內分泌治療療效、克服內分泌耐藥，已成為國內外研究的熱點。目前，已經(jīng)有多個靶向治療藥物的臨床研究在克服內分泌耐藥上取得了成功。

PI3K抑制劑

PI3K抑制劑是繼CDK4/6抑制劑、mTOR抑制劑上市后的第三個作用于HR+晚期乳腺癌的靶向治療藥物。SOLAR-1研究探索了Alpelisib聯(lián)合氟維司群顯著改善芳香化酶抑制劑（AI）治療后進展的ER+/HER2-晚期乳腺癌的PFS。研究結果顯示，Alpelisib+氟維司群在原發(fā)性及繼發(fā)性內分泌治療耐藥患者中均能改善mPFS。該研究告訴我們，對內分泌治療敏感的患者中PI3K通路的分析是有必要的。

BYLieve研究入組對象為攜帶PIK3CA 突變的HR+/HER2-局部晚期或轉移性乳腺癌患者，對CDK4/6抑制劑聯(lián)合內分泌治療時或治療后發(fā)生疾病進展的患者給與Alpelisib聯(lián)合氟維司群或來曲唑治療。結果顯示Alpelisib+氟維司群和Alpelisib+來曲唑隊列的平均PFS為5.6個月，顯著獲益。

這兩項研究都顯示了PI3K抑制劑Alpelisib在CDK4/6抑制劑后線治療上的巨大潛力。

AKT抑制劑

FAKTION是一項雙盲、安慰劑對照的隨機臨床試驗。入組患者接受氟維司群+Capivasertib或安慰劑治療直至病情進展或出現(xiàn)不可耐受的毒性反應。其主要目的是確定AKT抑制劑Capivasertib聯(lián)合氟維司群是否能延長經(jīng)AI治療進展絕經(jīng)后HR+/HER2-乳腺癌患者的PFS及OS。

研究結果顯示，Capivasertib 組和安慰劑組的中位PFS分別是10.3個月和4.8個月，達到了主要研究終點；OS分別是26.0個月和20.0個月，有顯著延長的趨勢。

雌激素受體調節(jié)劑

編碼ER的基因ESR1 突變影響著ER+乳腺癌的治療，其可能是ER+乳腺癌繼發(fā)性內分泌治療的耐藥機制之一。二代的非甾體選擇性雌激素受體調節(jié)劑（Selective Estrogen Receptor Modulator，SERM）治療更高效，該藥物顯示出針對ER突變的活性。

在口服選擇性雌激素受體降解劑（SERD）elacestrant (RAD1901)治療ER+的乳腺癌患者的相關研究中，22名入組患者在基線時符合RECIST可測量疾病標準，并且在該組中有6個患者證實部分緩解。

乳腺癌的內分泌治療的挑戰(zhàn)

大多數(shù)乳腺癌患者為激素依賴性腫瘤，因而內分泌治療已成為乳腺癌綜合治療的重要組成部分。但乳腺癌內分泌治療的患者依從性并不樂觀。

研究顯示，在乳腺癌的內分泌治療中，早期停藥和用藥不規(guī)范與乳腺癌患者的死亡率增加密切相關。根據(jù)用藥依從性評分與內分泌治療后患者的無病生存期（DFS）進行比較，結果顯示依從性評分≥90%的患者，5年DFS率更高，為98.9%。

為什么會出現(xiàn)患者內分泌治療依從性下降的現(xiàn)象呢？是經(jīng)濟原因還是副作用困擾？

一項針對處方總金額與用藥依從性相關的調查研究顯示，處方總金額越高，患者的用藥依從性越低。當患者更換更加便宜的藥物后，依從性會有所增加。此外，患者家庭總資產(chǎn)越高，用藥依從性越好。

處方總金額與患者依從性

該如何增加患者的依從性呢？隨機臨床試驗SWOG探討了利用短信提示對乳腺癌患者使用AI的影響。研究人員對使用AI的乳腺癌的患者進行手機短信提示，每周2次，持續(xù)36個月。研究結果顯示，相比沒有進行短信提醒的乳腺癌患者，收到短信提醒的患者依從性更好。

副作用也會影響患者的用藥依從性。早期乳腺癌患者接受AI治療的依從性受AI帶來的相關肌肉骨骼癥狀的影響，相比其他副作用，因肌肉骨骼導致的疼痛而終止用藥的患者較高。

SWOG S1202研究顯示，早期乳腺癌患者使用度洛西汀治療AI誘發(fā)的關節(jié)痛有一定效果。該研究納入接受AI治療的絕經(jīng)后早期乳腺癌患者，患者平均關節(jié)疼痛評分≥4分，在開始AI治療后出現(xiàn)或加重。患者隨機分為度洛西汀組和安慰劑對照組，治療13周，主要研究終點為12周平均關節(jié)痛。結果顯示，接受度洛西汀治療患者平均疼痛評分較安慰劑低0.82分，此外，度洛西汀對關節(jié)痛、關節(jié)僵硬、疼痛干預等也有一定優(yōu)勢。

除了度洛西汀，Omega-3脂肪酸（O3-FAS）也可以有效地減少風濕性疾病所致關節(jié)痛，并降低血清甘油三酯濃度。

安慰劑對照、多中心、隨機研究SWOG S0927評價了O3-FAS在控制AI引發(fā)的肌肉骨骼疼痛方面的作用。研究結果顯示，與基線相比，O3-FA組關節(jié)疼痛評分得分在第12周下降了1.74分，24周后下降了2.22分，而安慰劑組分別下降了1.49分和1.81分。也就是說，使用O3-FAS和安慰劑，均可對AI引起的關節(jié)痛有顯著改善，但兩組間差異無統(tǒng)計學意義。

此外，接受O3-FA治療的患者的甘油三酯水平明顯下降，而安慰劑組保持不變（P = 0.01）。高密度脂蛋白，低密度脂蛋白，或C反應蛋白水平兩組間無明顯差異。

總結

乳腺癌已經(jīng)進入精準治療時代，目前，針對已經(jīng)找到突變靶點的患者可以選擇CDK4/6抑制劑、PI3KCA抑制劑、AKT抑制劑以及第二代SERD等進行治療。

AI是常見的晚期乳腺癌患者內分泌治療的常用藥物，其依從性差是臨床常見的現(xiàn)象，會影響患者的治療效果，針對其價格和副作用，醫(yī)生應有針對性的進行干預，保證患者的良好用藥依從性。

本文作者：Sunny