2015版RUCAM和1993版RUCAM包含的七大評(píng)估要素完全一致，總分與因果相關(guān)性的對(duì)應(yīng)關(guān)系也保持未變。各要素的評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)亦基本一致，但對(duì)某些局部?jī)?nèi)容進(jìn)行了調(diào)整和增補(bǔ)，特別是對(duì)各要素的判斷方法和計(jì)分標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行了優(yōu)化和更明確的規(guī)定，例如慢代謝藥物從停藥至發(fā)病的時(shí)間段的計(jì)分問題，危險(xiǎn)因素的計(jì)分方法，需排除的其他病因，以及非故意再暴露試驗(yàn)的判斷方法等。最大的變化是2015版RUCAM將肝細(xì)胞損傷型（表1）和膽汁淤積型/混合型的評(píng)估表（表2）分開設(shè)計(jì)，界面更為友好，便于臨床醫(yī)師操作；且提出了RUCAM專用操作信息并強(qiáng)調(diào)了其重要性，并將肝細(xì)胞損傷的起判標(biāo)準(zhǔn)由血清ALT＞3 ULN提升至ALT＞5ULN。

（一）RUCAM專用操作信息

2015版RUCAM提出并強(qiáng)調(diào)的專用操作信息如下：

1.    RUCAM一般供前瞻性分析，而回顧性分析易因信息不全而致評(píng)估結(jié)果欠準(zhǔn)。

2.    對(duì)某段時(shí)間內(nèi)同時(shí)或先后應(yīng)用的每一種藥物，均應(yīng)獨(dú)立進(jìn)行RUCAM評(píng)分。

3.    RUCAM主要用于評(píng)估特異質(zhì)型肝損傷，而非固有型肝損傷。

4.    RUCAM不適用于評(píng)估肝損傷發(fā)生在用藥之前的病例。

5.    RUCAM適用于評(píng)估急性肝損傷，一般不適用于評(píng)估已經(jīng)存在的慢性肝損傷。

6.    如果ALP升高是由于肝外原因，則不能應(yīng)用RUCAM進(jìn)行準(zhǔn)確評(píng)估。

（二）肝損傷的界定及其模式判斷

根據(jù)受損的靶細(xì)胞，DILI可分為肝細(xì)胞損傷型、膽汁淤積型、混合型以及肝血管損傷型。RUCAM乃是用于對(duì)前三種DILI模式的因果關(guān)系進(jìn)行評(píng)估，這三種DILI模式的區(qū)分在臨床上通常根據(jù)血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）、堿性磷酸酶（ALP）和R值進(jìn)行聯(lián)合判斷。

R值的計(jì)算方法如下：

R＝（ALT實(shí)測(cè)值/ALT ULN）/（ALP實(shí)測(cè)值/ALP ULN）。其中ULN為正常上限值。

R≥5為肝細(xì)胞性損傷型，R≤2為膽汁淤積型，2＜R＜5為混合型。

2015版RUCAM規(guī)定若ALT＞5 ULN（1993版RUCAM規(guī)定ALT＞3 ULN）而ALP水平正常，提示肝細(xì)胞損傷型，此時(shí)不需要計(jì)算R值。同樣地，若ALP＞2 ULN而ALT水平正常，提示膽汁淤積型肝損傷，此時(shí)也不需要計(jì)算R值。需要強(qiáng)調(diào)的是，計(jì)算R值所需的ALT和ALP值應(yīng)以初診時(shí)的測(cè)定值為準(zhǔn)；若已采用糖皮質(zhì)激素、熊去氧膽酸及其他降酶保肝藥物治療，則R值的計(jì)算和意義不再準(zhǔn)確。此外，應(yīng)確認(rèn)ALP的升高乃是源于肝臟損傷，為此需要同時(shí)測(cè)定γ谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶（GGT）或5’核苷酸酶（5’NT）。

（三）RUCAM的構(gòu)成要素及評(píng)分說明

RUCAM由七大要素構(gòu)成，包括：從服藥和/或停藥到起病的時(shí)間；ALT和ALP的變化過程；危險(xiǎn)因素；同時(shí)應(yīng)用的其他藥物；非藥物性肝損傷因素的排查；可疑肝損傷藥物以往的肝毒性信息；非故意藥物再刺激應(yīng)答情況。

各要素的計(jì)分標(biāo)準(zhǔn)詳見表1和表2。RUCAM可能的總分范圍從－9到＋14，達(dá)此范圍兩端的分值很少見。RUCAM總分與因果相關(guān)性分級(jí)的對(duì)應(yīng)關(guān)系如下：≤0分，可排除（excluded）； 1～2分，不可能（unlikely）；3～5分，有可能（possible）；6～8分，很可能（probable）；≥9分，極可能（highly probable）。

1. 從服藥和/或停藥到起病的時(shí)間

服藥到起病的時(shí)間相當(dāng)于肝損傷的“潛伏期”，為從服藥第1d（0d）到出現(xiàn)第一個(gè)提示DILI的癥狀、體征或?qū)嶒?yàn)室檢查異常（不論那一項(xiàng)首先出現(xiàn)）的時(shí)間。如果肝損傷發(fā)生于某種藥物應(yīng)用之前，表明損傷與這種藥物“無關(guān)”，不應(yīng)當(dāng)計(jì)算RUCAM值。

如果肝細(xì)胞型損傷發(fā)生在停藥15d后，或混合型及膽汁淤積型肝損傷發(fā)生在停藥30d以后，則這種損傷亦被認(rèn)為與該藥物“無關(guān)”而不應(yīng)計(jì)算RUCAM值。但代謝緩慢的藥物如胺碘酮、來氟米特和克拉維酸鹽等可在停藥30d后發(fā)生肝損傷，應(yīng)給予計(jì)分。

當(dāng)未知起病時(shí)間時(shí)，該病例應(yīng)被考慮為“資料不充分”，不能計(jì)算RUCAM值。

2. ALT和ALP的變化過程

需注意肝細(xì)胞損傷型乃是計(jì)算停藥后8d和30d時(shí)的ALT下降百分比，而混合型或膽汁淤積型乃是計(jì)算停藥后180時(shí)的ALP下降百分比（詳見表1和表2）。

（1）ALT下降百分比的計(jì)算  應(yīng)當(dāng)基于ALT峰值進(jìn)行計(jì)算，而不是停藥時(shí)的ALT值。在某些情況下，ALT值在停藥后數(shù)日甚至數(shù)周仍會(huì)持續(xù)上升。在這些情況下，應(yīng)當(dāng)以隨訪所獲得的峰值來計(jì)算下降的百分比及下降至50%所需的時(shí)間。ALT下降的百分比乃是根據(jù)超出的ULN倍數(shù)進(jìn)行計(jì)算，方法如下：

ALT水平下降百分比＝ [（ALT峰值/ULN）－（ALT值/ULN）/（ALT峰值/ULN－1）]×100%＝ [（ALT峰值－ALT值）/（ALT峰值－ULN）]×100%

上述算式中，“ALT值”是指停藥8d和30d時(shí)的ALT值。通常，ALT下降的時(shí)間并不十分清楚，有可能在停藥超過8d后和超過30d后才首次發(fā)現(xiàn)ALT下降超過50%。在這些情況下，可計(jì)算ALT隨時(shí)間下降的坡度，以便推知第8 d或第30 d的情況。也可通過獲得的“任意時(shí)幀”ALT值，以提供更為保守的估計(jì)。

（2）ALP下降百分比的計(jì)算  應(yīng)當(dāng)基于ALP峰值而不是停藥時(shí)的ALP值來計(jì)算ALP下降百分比。臨床上，ALP下降的時(shí)間常常并不完全清楚，有可能在剛過180 d時(shí)才首次發(fā)現(xiàn)其水平下降達(dá)50%。在此情況下，可計(jì)算ALP水平隨時(shí)間下降的坡度，從而外推第180 d時(shí)的水平；也可以應(yīng)用“任意時(shí)幀”的方法進(jìn)行更保守的估計(jì)。

ALP下降百分比的計(jì)算方法如下：

ALP水平下降百分比＝ [（ALP峰值/ULN）－（ALP值/ULN）/（ALP峰值/ULN－1）]×100%＝ [（ALP峰值－ALP值）/（ALP峰值－ULN）]×100%

3. 危險(xiǎn)因素

隨肝損傷模式的不同，危險(xiǎn)因素的設(shè)置和評(píng)分存在相應(yīng)異同。對(duì)于肝細(xì)胞損傷型患者，主要考慮年齡和飲酒這兩項(xiàng)危險(xiǎn)因素。對(duì)于膽汁淤積型或混合型肝損傷患者，主要考慮年齡、妊娠和飲酒這三項(xiàng)因素。年齡的計(jì)算為肝損傷起病時(shí)的年齡，通常以55歲為不同計(jì)分的分界。對(duì)于飲酒情況，1993版RUCAM未做明確規(guī)定，而2015版RUCAM則采納了每日攝入乙醇至少20 g（女性）或30 g（男性）作為加分因素，但仍未明確規(guī)定飲酒、藥物應(yīng)用與肝損傷發(fā)病之間的時(shí)間標(biāo)準(zhǔn)；我們建議在肝損傷發(fā)病前2周內(nèi)有飲酒史且達(dá)到上述攝入量者作為加分因素。少量飲酒、距用藥時(shí)間久遠(yuǎn)的過量飲酒史或過去懷孕等均不計(jì)分。

4. 同時(shí)應(yīng)用的其他藥物

該項(xiàng)目的計(jì)分不需要考慮肝細(xì)胞型、混合型或膽汁淤積型肝損傷的差別。這些計(jì)分點(diǎn)大多數(shù)是負(fù)值，提示其他藥物也有引起肝損傷的可能。對(duì)某一時(shí)段內(nèi)同時(shí)或先后應(yīng)用的各種藥物，應(yīng)分別獨(dú)立進(jìn)行RUCAM評(píng)估，重點(diǎn)關(guān)注這些藥物的應(yīng)用時(shí)間是否與肝損傷的發(fā)生時(shí)間相符，代謝半壽期長(zhǎng)短，以及既往肝毒性資料。對(duì)于未知肝毒性的藥物，一般采用5～90 d作為“提示性或相符的時(shí)間”；而對(duì)于已知肝毒性的藥物，則采用已被認(rèn)可的肝損傷潛伏期。

5. 非藥物性肝損傷因素的排查

本項(xiàng)計(jì)分對(duì)肝細(xì)胞型、膽汁淤積型或混合型肝損傷亦不做區(qū)分。2015版RUCAM將待排除的其他常見肝損傷病因分為2組。Ⅰ組有7類病因，Ⅱ組有5類病因。根據(jù)可被排除的疾病數(shù)量的不同，賦予不同的分值。2015版較1993版RUCAM新增了對(duì)HEV和VZV感染的排查。此外，2015版RUCAM還專門附加了更詳細(xì)的鑒別診斷列表（見表3）。

6. 藥物以往的肝毒性信息

對(duì)該項(xiàng)目的評(píng)分也不需考慮肝損傷的具體類型。應(yīng)檢查產(chǎn)品說明中是否列有藥物肝毒性信息，但需注意對(duì)肝損傷的表述方式可能存在不同，且通常并無特別定義。若說明書中提及藥物肝毒性，提示該藥物的肝毒性已為人知。若未提及，則應(yīng)在PubMed、CNKI、LiverTox和HepTox等數(shù)據(jù)庫(kù)或網(wǎng)站中進(jìn)行檢索，了解是否有關(guān)于該藥物的肝毒性報(bào)告。

7. 非故意藥物再刺激反應(yīng)

謹(jǐn)慎應(yīng)用某種被認(rèn)為可導(dǎo)致DILI的藥物進(jìn)行再刺激，可以提供非常有說服力的因果證據(jù)，但這樣做的風(fēng)險(xiǎn)很大，通常應(yīng)予避免。若患者和醫(yī)師在不知情的狀況下重新應(yīng)用某種可能引起肝損傷的藥物，則為非故意再暴露。非故意藥物再刺激反應(yīng)陽(yáng)性是診斷某種藥物引起DILI的金標(biāo)準(zhǔn)。2015版RUCAM提出了對(duì)非故意藥物再刺激反應(yīng)的具體判斷標(biāo)準(zhǔn)（詳見表4）。